202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 202 538 B 18 34. referenciapélda 7-{2-(2-FormiI-amino-lj-tiazol-4-il)-2-[3-(terc-butoxi)-karbonil-karbazoil-amino]-acetamido}-3-[(2- -metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása [(16) képletű ve- 5 gyület] 670 mg (1,86 mmól) 28. referenciapélda szerint előállított vegyület és 952 mg (1,86 mmól) 7-amino-3-(2- -metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 4 ml dimetil-formamiddal ké- 10 szült elegyéhez jeges hűtés mellett 390 mg (1,89 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyhez 5 ml etil-acetátot adunk, 5 percen át keverjük, majd az oldhatatlan anya- 15 gokat szűréssel eltávolítjuk és a maradékot kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk. A szűrlctet és a mosófolyadékot egyesítjük, és keverés közbhcn 170 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. 1,39 g cím szerinti terméket kapunk, 20 fehér por formájában, a hozam 88%. Olvadáspont 150 ‘C (bomlás közben). 'H-NMR-spektrum (CDC13) 8: 1,39 (9H, s), 2,62 (3H, s), 3,58 (2H, m),4,25 (2H, m),4,87 (1H, m),5,71 (2H,m),6,91 (2H,s),7,30 25 (10H, s), 8,47 (1H, s). 35-39. referenciapélda A 24. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 4. táblázatban ismertetett (IVd) általános kép- 30 letű vegyületeket is. 40. referenciapélda 7-{2-(2-Amino-l f3-tiazol-4-il)-2-[3-terc-butoxi)-kar- 35 bonil-karbazoil-amino]-acetamido}-3-[ (2-metil-l ,3,4- -tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter-di(hidrogén-klorid) előállítása [(17) képletű vegyület] 15 ml 5 *C-ra hűtött metanolhoz 0,73 ml 40 (7,82 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk és az elegyet 5 percen át keverjük. A kapott elegyhez 3,33 g (3,91 mmól) 34. referenciapélda szerint előállított vegyülctet adunk, és az elegyet jeges hűtés mellett 1,5 órán át keveijük. A kapott elegyet keverés közben 200 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 3,30 g cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, a hozam 98%. Olvadáspontja 119 “C (bomlás közben). 'H-NMR-spektrum (CDC13 + d«-DMSO) 8: 1,41 (9H, s), 2*66 (3H, s), 3,77 (2H, m), 4,39 (2H, m), 5,15 (1H, m), 5,73 (2H, m), 6,96 (2H, s), 7,41 (10H, s). 41-45. referenciapélda A 40. referenciapéldában leüt módon eljárva állítjuk elő az 5. táblázatban ismertetett (TVe) általános képletű vegyületeket is, a 35-39. referenciapélda szerint előállított vegyületek kezelésével. 46. referenciapélda 7-[2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-amino-acetanúdo1-3-[(2-metil-l f3,4-tiadiazol-5 -il )-tio-metilJ-3-cefem-4-karbonsav-di(hidrogén-klorid) előállítása [(18) képletű vegyület] 15 ml trifluor-ecetsav és 3 ml anizol elegyét jéggel 0 *C-ra hűtjük, az elegyhez 3,00 g (3,49 mmól) 40. referenciapélda szerint előállított vegyületet adunk, és a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott elegyhez 1 ml tömény sósavoldatot adunk, majd az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 percen át keverjük, 250 ml dietil-éterhez adjuk és 10 percen át tovább keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 2,15 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában, a hozam 98%. 'H-NMR-spektrum (d^-DMSO) 8: 2,67 (3H, s), 3,68 (2H, m), 4,36 (2H, m), 5,05 (1H, m), 5,56 (2H, m), 6,70 (1H, s). 47-52. referenciapélda A 33. és 41-45. referenciapéldák szerint előállított vegyületeket a 46. referenciapéldában leírtak szerint 4. táblázat (IVd) általános képletű vegyületek fizikai állandói Referenciapélda száma T Hozam (%) 'H-NMR-spektrum (CDC13 + (fe-DMSO) 5 35. (e) 98 1,37 (9H, s), 3,52 (2H, m), 4,33 (2H, m), 4,85 (1H, m), 5,60 (2H, m), 6,90 (2H, s), 7,30 (10H, s), 8,50 (1H, s) 36. (c) 93 1,38 (9H, s), 3,55 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,30 (2H, m), 4,85 (1H, m), 5,65 (2H, m), 6,91 (2H, s), 7,30 (10H, s), 8,50 (1H, s) 37. (cc) 99 1,38 (9H, s), 3,45 (2H, m), 4,15 (2H, m), 4,78 (1H, m), 5,01 (2H, s), 6,84 (3H, s), 7,31 (20H, s), 8,36 (1H, s) 38. (dd) 70 1,43 (9H, s), 3,28 (3H, s), 3,45 (2H, m), 4,07 (2H, m), 5,00 (1H, m), 5,37 (1H, m), 5,70 (1H, m), 6,45 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,40 (10H, s), 8,51 (1H, s) 39.* (ee) 79 1,36 (9H, s), 3,41 (3H, s), 3,56 (2H, m), 4,18 (2H, m), 4,77 (1H, m), 5,65 (2H, m), 6,67 (1H, s), 6,89 (2H, s), 7,23 (20H, s), 8,34 (1H, s) : NMR-spektrum CDCl3-ban mérve 10
