202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 202 538 B 16 J = 7 Hz), 5,48 (1H, d, J = 8 Hz) (D20-val s-sé alakul), 6,72 (1H, d, J = 8 Hz) (DzO-val eltűnik), 7,01 (1H, s), 7,82 (1H, s) (D20-val eltűnik), 8,02 (1H, s) (DjO-val eltűnik), 8,45 (1H, s). 29. referenciapélda 2-(2-Formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-l3-(terc-butoxi)-karbonil-karbazoil-amino]-ecetsav-etil-észter-hidrogén-klorid előállítása [(11) képletű vegyület] 20 ml metanolhoz jeges hűtés mellett 0,96 g (103 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk és az elegyet keverés közben 0 *C-ra hűtjük. Az elegyhez több kisebb részletben 2,00 g (5,16 mmól) 27. referenciapélda szerint előállított terméket adunk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, 200 ml dietil-éterbe öntjük keverés közben, és a kivált csapadékot leszűrjük. 1,80 g cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, a hozam 88%. ‘H-NMR-spektrum (CDC13 + d«-DMSO) 8: 130 (3H, t, J = 8 Hz), 1,40 (9H, s), 4,11 (2H, q, J = 8 Hz), 5,34 (1H, d, J = 6 Hz) (D20-val helyettesítve szinguletté alakul), 6,33 (1H, s). 30. referenciapélda 2-(l-Amino-1,3-tiazol-4-il)-2-[3-( terc-butoxi )-karbonil-karbazoil-amino]-ecetsav előállítása [(12) képletű vegyület] 0,79 g (1,89 mmól) 29. referenciapélda szerint előállított vegyülethez 5,7 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Az elegyet 20 ml vízzel hígítjuk, majd 2 n hidrogén-klorid-oldattal pH-ját 3-ra állítjuk, só hozzáadásával telítjük, és 2 x 25 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az extraktumokat 15 ml telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk. 0,35 g cím szerinti terméket kapunk, por formájában, a hozam 56%. Olvadáspontja 123 *C (bomlás közben). ‘H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8: 1,40 (9H, s), 5,09 (1H, d, J = 9 Hz) (D20-val helyettesítve szinguletté alakul), 6,45 (1H, s). 31. referenciapélda 6-{2-(2-Formil-amino-1 J-tiazol-4-il)-2-[3-( terc-butoxi)-karbonil-karbazoil-amino]-acetamido}-penicillánsav előállítása [(13) képletű vegyület] 2,00 g (5,565 mmól) 28. referenciapélda szerint előállított vegyületet és 0,752 g (5,565 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 40 ml tetrahidrofuránban oldunk, az elegyet jéggel -10 ’C-ra hűtjilk, és egyszerre hozzáadunk 1,15 g (5,565 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet -10 és 0 *C közötti hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezalatt 50 ml metilén-kloridban 1,20 g (5,565 mmól) 6-APA-t szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 1,94 ml (13,9 mmól) trietil-amint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg oldatot kapunk. A kapott oldatot 5 perc alatt becsepegtetjük az előzőek szerint előállított elegybe, és az elegyet 0 ‘C-on 2 órán át keveijük. A kapott elegyet leszűrjük, a maradékot kevés tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és bepároljuk, a maradékot 100 ml 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 70 ml etil-acetát között megosztjuk, és 30 ml 2%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk a szerves fázist A vizes fázisokat egyesítjük, 2 n hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük, majd pH-ját 3,5-rc állítjuk. Az elegyet 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A részben kristályos maradékhoz 100 ml dietil-éter és 100 ml diizopiopU-éter elegyét adjuk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. 1,82 g, 1-hidroxi-benzotriazolt tartalmazó nyers kristályokat kapunk. A terméket 50 g szilikagéllel töltött oszlopon (Silicagel 60, Merck) kromatografálva tisztítjuk, az eluálást kloroform, metanol és hangyasav 50:5:2 arányú elegyével végezzük. 0,860 g cím szerinti terméket kapunk monohangyasav sója formájában, fehér, kristályos anyagként, a hozam 25,6%. Olvadáspontja 194 'C (bomlás közben). ‘H-NMR-spektrum (DCD13 + (VDMSO) 8: 1,45 (9H, s), 1,62 (mind 3H, s), 4,78 (7H, s), 5,56 (3H, s) (D20-val helyettesítve változik), 7,04 (1H, s), 8,07 (1H, s) (HCOOH), 8,46 (1H, s). 32. referenciapélda 6-[2-(2-Formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-amino-acetamido]-penicillánsav-trifluor-ecetsavas-só előállítása [(14) képletű vegyület] 0,800 g (1,44 mmól) 31. referenciapélda szerint előállított vegyülethez egymás után 1 ml anizolt és 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet jeges hűtés mellett 1 órán át, majd szobahőmérsékleten újabb 1 órán át keverjük. A kapott elegyet keverés közben 100 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. 0,814 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 99,3%. Olvadáspont 119 *C (bomlás közben). ‘H-NMR-spektrum (d«,-DMSO) 8: 1,42 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,14 (1H, s), 5,00-5,80 (3H, s), 7,10 (1H, s), 8,42 (1H, s). 33. referenciapélda 7r{2-(2-Amino-lJ-tiazol-4-il)-2-[3-(terc-butoxi)-karbonil-karbazoil-amino]-acetamido}-cefalosporánsav-dtfenil-metil-észter előállítása [(15) képletű vegyület] 300 mg (0,905 mmól) 30. referenciapélda szerint előállított vegyületet és 397 mg (0,905 mmól) 7-aminocefalosporánsav-difenil-metil-észtert (7-ACA-difenil-metil-észter) 3 ml dimetil-formamidban jeges hűtés mellett keverünk, az elegyhez 205 mg (0,996 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, a fenti hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten újabb 1 órán át keverjük. Az elegyhez kis mennyiségű etil-acetátot adunk, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 342 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halvány narancsszínű por fámájában, a hozam 503%. ‘H-NMR-spektrum (CDClj) 8: 1,41 (9H,s), l,96(3H,s),335(2H,m),4,83(2H, m), 5,65 (2H, m), 6,83 (1H, m), 6,91 (2H, s), 7,38 (10H, s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
