202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39 HU 202 538 B 40 9. táblázat folytatása Példa száma B T 03 Hozam (%) 1 H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8 84. ch3 1-c(gg) (k) 54,3 1,58 (s, 6H), 3,55-3,80 (m, 5H), 4,55 (m, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,77-6,14 (m, 1H), 6,79-7,66 (m, 4H) 1 CHj sav-difenil-metil-észtert 5 ml dimetil-formamidban oldunk, az elegyet jéggel lehűtjük, és 0,276 g (1,34 mmól) diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrlethez azonos térfogatban kloroformot adunk és az elegyet intenzív keverés közben 200 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 1,01 g cím szerinti vegyületet kapunk, difenil-metil-észtere formájában, a hozam 97,5%. (II) 4 ml trífluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyét jéggel lehűtjük, és az elegyhez 0,3 g (0,32 mmól) fenti lépésben kapott difenil-metil-észtert adunk, majd 30 percen át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 80 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,2 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 82,4%. Olvadáspontja 191-197 *C. 'H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8: 1,50 (d, 3H), 3,81 (széles s, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,80 (q, 1H), 5,26 (q, 1H), 5,76-6,21 (m, 1H), 6,75-7,49 (m, 4H), 9,60 (s, 1H). 86. példa 7-{{2-(2-Amino-l J-tiazol-4-il)-2-{] -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l -metil-etoxi-imino} -acetamido}} - -3-[(l J ,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-ldorid előállítása [(40) képletű vegyület] (I) 0,63 g (1,37 mmól) 24. referenciapélda szerint előállított 2-(2-amino-1,3-tiazoM-il)-2- {1 -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-1 -metil-etoxi-imino} -ecet sav-hidrogén-klorídot és 0,68 g (1,37 mmól) 7-amino-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 7 ml dimetil-formamidban oldunk, az elegyet jéggel lehűtjük, és 0,351 g (1,7 mmól) diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után szobahőmérsékleten 1,5 órán át keveijük. Az elegyet leszűrjük, a szűrlethez azonos térfogatú kloroformot adunk és a kapott elegyet intenzív keverés közben 200 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk, difenil-metil-észtere formájában, a hozam 73,1%. (II) 6 ml trífluor-ecetsav és 1,5 ml anizol elegyét jéggel lehűtjük, és az elegyhez 0,94 g (1 mmól) fenti lépésben kapott difenil-metil-észtert adunk, majd 30 percen át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 0,7 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 90,6%. ‘H-NMR-spektrum (d*-DMSO) 5: 1,58 (s, 6H), 3,80 (széles s, 2H), 4,40 (m, 2H), 5.23 (d, 1H), 5,74-6,15 (m, 1H), 6,80-7,82 (m, 4H), 9,58 (s, 1H). 87. példa 7-{2-(2-Amino-lj-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoü]-metoxi-imino-acetamido}-3-[(5- -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-1 -etoxi-karbonil-oxi-etil-észter előállítása [(41) képletű vegyület] 6,309 g (9,5 mmól) 7-[2-(2-formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-metoxi-imino-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3- -cefem-4-kaibonsav-nátriumsót 40 ml dimetil-formamidban oldunk, és az elegyet jéggel lehűtjük, majd hozzáadunk 4,88 g (20 mmól) 1-jód-dietil-karbonátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hozzáadunk 700 ml etil-acetátot, az elegyet vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5-től 10% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. 30 ml jéghideg metanolhoz 0,92 g (6 mmól) foszforoxi-klorídot adunk, hozzáadjuk az oszlopkromatográfiásan tisztított fenti terméket, és az elegyet jeges hűtés mellett 1,5 órán át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 800 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. A kapott terméket 30 ml metilén-klorídban oldjuk, jéggel lehűtjük, majd 25 ml (10 mmól) N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá és az elegyet 10 percen át keverjük. Hozzáadunk 0,9 g (3,5 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoesav-kloridot, és az elegyet jeges hűtés mellett 1 órán át keverjük. A kapott elegyet 800 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 35,5%. ‘H-NMR-spektrum (d^DMSO) 8: 1.24 (t, 3H), 1,53 (d, 3H), 2,28 (s, 6H), 3,72 (széles s, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,75-6,14 (m, 1H), 6,78-8,18 (m, 4H). 88. példa 7-{2-(2-Amino-l 3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido} -3-piridinium-metil-3-cefem-4-karbonsav-betain előállítása [(42) képletű vegyület] 2,159 g (5 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3- -(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-ecetsav-hidrogén-kloridot 70 ml metUén-kloridban szuszpendálunk, és az elegyet jéggel lehűtjük, majd 3,49 g 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
