202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

41

HU 202 538 B

42

(25 mmól) trietil-amint és 2,54 ml (20 mmól) trimetil-klór-szilánt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, míg az anyag oldódik. Az oldatot - 40 *C-ra hűtjük, és 0,38 ml dimetil-foimamidot és 0,55 g (2,8 mmól) triklór-metil-klór-formiátot adunk egymás után az oldathoz. Az elegyet -30 'C-on 0,5 órán át, majd -15 *C-on 3 órán át keverjük, és ismét -35 'C-ra hűtjük.

Az elegyhez 1,826 g (5 mmól) 7-amino-3-piridinium-metil-3-cefem-4-karbonsav-betain-hidrogén-kloridból, 2,55 ml (10,4 mmól) N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidból és 20 ml metilén-kloridból álló, szobahőmérsékleten 1 órán át kevert oldatot adunk, és az elegyet sós-jeges fürdő alkalmazása mellett 1,5 órán át keverjük. Az elegyet 200 ml jéghideg vízbe öntjük, és alaposan összekeverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a csapadékot leszűrjük. A szűrletet 500 ml, vízzel duzzasztott HP-20 töltetű oszlopra visszük, vízzel mossuk és 50%-os metanol-víz eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. 0,3 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 8,9%. ‘H-NMR-spektrum (dí-DMSO) 8:

3,72 (széles s, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,74 (széles s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,68-6,04 (m, 1H), 6,78-7,42 (m,4H), 7,90-9,42 (m, 5H).

89. példa

7-{ {2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{ 1 -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil )-karbazoil]-etoxi-imino}-acetamido}} -3 -pirid inium-metil-3-cefem-4-karbonsav-betain előállítása [(43) képletű vegyület]

A 88. példában leírtak szerint eljárva 24,6% hozammal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a megfelelő kiindulási vegyületekből.

‘H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8:

1,44 (d, 3H), 3,81 (széles s, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,81 (q, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,72-6,13 (m, 1H), 6,70-7,44 (m, 4H), 7,92-9,53 (m, 5H).

90. példa

7-{2-(2-Amino-l £-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3-(3- -karboxi-piridinium-metil)-3-cefem-4-karbonsav-betain előállítása [(44) képletű vegyület]

1,679 g (2,5 mmól) 7-{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido)-3-acetoxi-metil-cefem-4-karbonsav,

1,616 g (13 mmól) nikotinsav, 4,5 g (30 mmól) nátrium-jodid, 0,086 ml foszforsav, 1,5 ml víz és 5 ml acetonitril elegyét 9 órán át 65-75 'C-on keverjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet 450 ml acetonba csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,79 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 44,3%. ‘H-NMR-spektrum (ds-DMSO) 8:

3,74 (széles s, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,76 (széles s, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,66-6,06 (m, 1H), 6,76-7,44 (m,4H), 7,96-9,06 (m,4H).

91. és 92. példa

A 90. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 10. táblázatban ismertetett (Ic) általános képletű vegyületeket is.

93. példa

6-{2-(2-Amino-l £-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-penicillánsav-hidrogén-klorid előállítása [(45) képletű vegyület]

0,4 g (0,754 mmól) 26. referenciapélda szerint előállított 6-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-penicillánsav-di(hidrogén-klorid)-ot és 0,11 g (0,8 mmól) 3,4-dihidroxi-benzaldehidct 5 ml metanolban oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órém át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,4 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga por formájában, a hozam 86,4%. Olvadáspontja 177— 183'C.

‘H-NMR-spektrum (d^-DMSO) 8:

1,37 (s 3H), 1,59 (s, 3H), 4,13 (s, 1H), 4,73 (széles s, 2H), 5,22-5,52 (m, 2H), 6,82-7,34 (m, 4H), 8,07 (d, 1H).

94. példa

6-{2-(2-Amino-l J-tiazol-4-il)-2~[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-acetamido}-penicillánsav-nátriumsó előállítása [(46) képletű vegyület]

5,8 g (13,43 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3- -(3 ,4-dihidroxi-benzoil)-kaibazoil] -metoxi-imino-ecetsav-hidrogén-kloridot 200 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, a szuszpenziót jéggel lehűtjük, és 9,4 ml (67,15 mmól) trietil-amin és 6,82 ml trimetil-klór-szilán hozzáadása után 1 órán át keverjük. A kapott elegyet -40 'C-ra hűljük, 1 ml dimetil-formamidot, majd 9,07 ml (8,06 mmól) triklór-metil-klór-formiátot adunk hozzá, és az elegyet -15 és -20 *C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd ismét -40 ‘C-ra hűtjük.

Az elegyhez 3,244 g (15 mmól) 6-amino-penicillánsavból, 100 ml metilén-kloridból és 6,1 g (30 mmól) N,0-bisz-(trimetil-szilil)-acetamidból áltó, szobahőmérsékleten 1 órán át kevert oldatot adunk, és a kapott elegyet -20 'C-on 1,5 órán át keverjük, majd jeges-sós

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

10. táblázat: (1c) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Példa

T

Hozam

'H-NMR-spektrum (dé-DMSO) S

száma

(%)

91.

(nn)

61,1

3,75 (széles s, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,77 (széles s, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,65-6,06 (m, 1H), 6,74-7,50 (m, 1H), 7,78-8,96 (m, 4H)

92.

(oo)

15,2

3,76 (széles s, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,78 (széles s, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,64-6,02 (m, 1H), 6,72-7,53 (m, 4H), 7,83-9,04 (m, 4H)

22