202537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
HU 202537B 1 A találmány tárgya új eljárás (Ib) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben R-2 jelentése alkálifém-kation, : R3 jelentése -S-Y általános képletű csoport, amelyben Y jelentése 1-4 szénatomos alkücsopoijttal vagy szulfometilcsoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport. . t 1 Az (Ib) általános képletű vegyületek a cefalosporin-típusú antibiotikumok (például cefamandol, cefamandol-nafat, 7-(D-2-formiloxi-2-fenü)-acetamido-3-[(l-metü-lH-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-ce fem-4-karbonsav-mono-nátriumsó cefnocid) ismert vegyületosztályát alkotják, amelyeket - védett formáikkal együtt - szabadalmak és közlemények nagy számban ismertetnek. Az (Ib) általános képletű vegyüle tekben R3 jelentése -S-Y általános képletű csoport. Az Y jelentése célszerűen heterociklusos csoport, amelyeket számos közleményben leírtak. Előnyös heterociklusos csoport a tetrazolilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkil- vagy szulfometil-csoporttal lehet szubsztituálva. Különösen előnyös heterociklusos csoport például az l-metil-lH-tetrazol-5-il- és az l-(szulfometil)-lH-tetrazol-5-il-csoport. Ismert, hogy a cefalosporin-típusú vegyületek szabad savak vagy sók - például alkáli- vagy alkálifödfémsók, különösen alkálifémsók, így nátriumsók - alakjában lehetnek. Az (Ib) általános képletű vegyületek cefem-gyűrűrendszerének 7 -es helyzetében kapcsolódó acilamino-oldallánc aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, tehát D- vagy L-formában lehet. A cafalosporin-származékok esetében gyakran megfigyelték, hogy e két epimer forma közül csak az egyik fejti ki a kívánt baktériumellenes hatást. Az alábbiakban leírt vegyületek esetében a D-(-)mandulasav származékai előnyösek. A formilcsoportot általában vizes vagy enyhén alkálikus oldatban hidrolízissel távolítják el például úgy, ahogyan ezt a 2 018 600 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás ismerteti. Ennek eredményeként részben melléktermékek képződnek, s így a reakcióelegy sötétre színeződik; továbbá a reakció időtartama hosszú, és általában a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten kell dolgozni. Ismert, hogy a cefalosporinszármazékok lúgos pH-körülmények között nem stabilisak: gyengén alkálikus közegben (8-9 pH-érték mellett), amelyek között például a formil-védőcsoport hidrolízissel való eltávolítását kell végezni, a vegyületek sokkal kevésbé stabilisak, mint enyhén savas közegben. A találmány módszert ad a formil-védőcsoport eltávolítására. Ez a módszer abban áll, hogy a hangyasav-észtert egy (V) általános képletű alifás alkohollal, amelyben Ró 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkilcsoportot jelent, elbontjuk. E reakciót célszerűen enyhén savas közegben, enyhe körülmények között végezzük, ahogyan ezt az 1. reakcióvázlat szemlélteti. A védőcsoport eltávolításának ez a találmány szerinti módszere lehetővé teszi az (Ib) általános képletű vegyületek gyors, óvatos és gyakorlatilag kvantitatív hozammal járó előállítását. A savas közegnek és az enyhe feltételeknek tulajdonítható, 2 hogy csaknem semmiféle melléktermék vagy színző anyag nem képződik a formilcsoport eltávolítása során, ami jelentős előnyt jelent a 2 018 600 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban közölt lúgos hidrolízissel szemben. A védőcsoport eltávolítását például úgy végezhetjük, hogy egy formil-védőcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű alkoholban - ahol Ró jelentése a fentiekben meghatározott - feloldunk, és az így kapott oldathoz savat adva állítjuk elő az (Ib) általános képletű vegyületet. E reakciót általában az (V) általános képletű alkohol feleslegében, mint oldószerben hajtjuk végre. (V) általános képletű alkoholként célszerű 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás alkoholok alkalmazása: előnyösen alkalmazható a metanol, etanol és izopropanol, legelőnyösebb a metanol használata. Az észter-cserélő reakció katalizálására erős szerves vagy szervetlen savakat alkalmazhatunk: előnyös a tömény sósav használata. E reakciót előnyösen valamilyen savas jellegű ioncserélő gyanta - például Dowex 50 WX 4 vagy 8 - segítségével végezhetjük. Az észter-cserélő reakció hőmérséklete nem kritikus jellegű, célszerűen -10 *C és 50 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. Amint már fentebb említettük, az (Ib) általános képletű vegyületek közismert antibiotikumok vagy azok védőcsoportot tartalmazó alakjai. Különösen indokolt ezeknek az antibiotikumoknak az alkalmazása baktériumellenes szerekként: ezt mutatják az in vitro sorozat hígítási vizsgálatok, amelyek során a találmány szerinti vegyületek például 0,01- 50 pg/ml koncentrációtartományban, és in vivo egereken végzett vizsgálatok során, például 0,1- 100 mg/testsúly-kg adagokban antibakteriális hatást fejtenek ki számos baktériumtörzzsel szemben, így például a Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, E. Coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii. Shigella dysenteriae, Shigella sonnei. Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumiae, Serratia marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis és Neisseria gonorrhoeae kórokozókra. Ezek az antibiotikumok tehát baktériumellenes szerekként alkalmazhatók. E célra a napi adag az alkalmazott vegyületből és az adagolás módjától, valamint a kezelés jellegétől függ. Kielégítő eredményeket érhetünk el körülbelül 1 -6 g napi adag alkalmazásával, amelyet célszerűen naponta 2-4 alkalommal, 0,25-3 g mennyiségű adagokra osztva vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 7-[D-(2-Hidroxi-2-fenil)-acetamido]-3-[(l-me til-lH-tetazol-5-ü)-tio-metü]-3-cefem-4-karbons av-nátriumsó (cefamandol-nátriumsó) előállítása 9,8 g cefamandol-nafat 60 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 1 ml tömény sósavat adunk, majd az elegyet 40-50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
