202537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
HU 202537B 3 percig állni hagyjuk. Ezalatt a deformüezés teljes mértékben lejátszódik. Az így kapott cefamandolt ismert módon elkülönítjük, például a 2018 600 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban közölt módon. Ennek értelmében a reakcióelegyet 30 ml metanolban oldott 3 g nátriumacetáttal kezeljük, és a cefamandol így képződött nátriumsóját 250 ml izopropanol hozzáadásával kicsapjuk. így 8,8 g (91%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket sárga por alakjában; színképi adatai megegyeznek az irodalomban közölt adatokkal. 2. példa 7-[D-(2-Hidroxi-2-fenü)-acetamido]-3-[(l-me tü-lH-tetazol-5-il)-tio-metü]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó (cefamandol-nátriumsó) előállítása 4,9 g O-formü-cedamandol 30 ml metanollal készült oldatához Dewox 50 WX4 H+ alakú erősen savas ioncserélő gyantát adunk, 20 *C hőmérsékleten egy órán át keverjük, és ekkor vékonyrétegkromatogrammal ellenőrizzük, hogy a deformilezés teljesen végbement-e. Az ioncserélőt kiszűrjük, kis mennyiségű metanollal alaposan átmossuk, és az egyesített szűrletet forgóbepárlón 20 ml térfogatra betöményítjuk. A maradékhoz 11 ml 1 mólos izopropanolos etü-hexánsav-nátriumsót adunk, ekkor csapadék formájában kiválik a cefamandol-nátriumsó. Ahozam növelése végett 50 ml izopropanollal hígítjuk, s így 93% hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. 3. példa 7-[D-(2-Hidroxi-2-fenü)-acetamido]-3-[(l-szu lfometü-lH-tetrazol-5-ü)-tio-metil]-3-cefem-4- karbonsav-dinátriumsó (cefonicid) előállítása 11,8 g 7-[D-(2-Hidroxi-2-fenU)-acetamido]-3- [(l-szulfometil-lH-tetrazol-5-ü)-tio-metü]-3-cefem-4-karbonsav-mononátriumsó 100 ml metanollal készült oldatát 2 ml tömény sósavval kezeljük, majd az így kapott oldatot 30 percig 30 *C hőmérsékleten tartjuk. Ezalatt a deformilezési reakció teljes mértékben végbemegy. Ekkor a reakcióelegy pH-értékét 5 n nátrium-hidroxid oldattal 2,5-re állítjuk, és a reakcióelegyet vákuumban körülbelül 50 ml térfogatra bepároljuk, szűrjük, és erélyes keverés közben 700 ml izopropanolba csepegtetjük. A szilárd csapadékot kiszűrjük, izopropanollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 10,9 g (93%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amely körülbelül 4% vizet tartalmaz. A kiindulási anyagként alkalmazott mononátriumsót a dinátriumsóból állítjuk elő az alábbiak szerint. 10 g dinátriumsót (amelyet például 196213 sz. magyar szabadalmi leírás 2. példája szerint állítot-4 tunk elő) 100 ml száraz acetonban szuszpendálunk, és előzőleg száraz acetonnal mosott 20 g Dowex 50 WX8 gyantával kezeljük. Ezután egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az ioncserélőt kiszűrjük. A tiszta oldat hatóanyagtartalmát magas nyomású folyadékkromatográfia segítségével meghatározzuk, s utána egyenértéknyi mennyiségű 1 mólos izopropanolos etU-hexánsav-nátriumsó oldattal kezeljük. Ekkor csapadék formájában leválik a mononátriumsó, amelynek a hozama 100 ml izopropanol hozzáadásával növelhető. 4. példa 7-(D-(2-Hidroxi-2-fenü)-acetamido]-3-f(l-szu lfometü-tetrazol-5-ü)-tio-metü]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó előállítása 19,3 g 7-amino-3-[(l-szulfo-metil-tetrazol-5- il)-tio-metü]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó 50 ml száraz dimetil-formamiddal készült keverékét 6,7 ml trietil-aminnal kezeljük. Az így kapott tiszta oldatot 16,5 g 0-formil-D-(-)-tio-mandulasav-S-(benztiazol-2-il)-észter 100 mldiklór-metánnal készült oldatához adjuk, és az elegyet 3 órán át 0 *C, majd 5 órán át 20 *C hőmérsékleten keverjük. Ezután a diklór-metánt forgóbepárolón eltávolítjuk, és a viszkózus lepárlási maradékot 300 ml izopropanollal elkeverjük. Ekkor az O-formü-cefonicid nátrium-(trietil-amin)-só alakjában kicsapódik. A formücsoport eltávolítása végett ezt a közbenső terméket 200 ml metanolban oldjuk, és 30 g Dowex 50 WX8 H+-alakban levő, erősen savas ioncserélővel kezeljük. Az ioncserélővel az elegyet egy órán át 20 ‘C hőmérsékleten keverjük, majd a gyantát kiszűrjük. A reakcióelegyet vákuumban körülbelül 50 ml térfogatra töményítjük, 60 ml 1 mólos izopropanolos etil-hexánsav-nátriumsó oldatot adunk hozzá, és utána 300 ml izopropanollal hígítjuk. így 23 g (90,5%) hozammal, fehér kristálypor alakjában kapjuk a cím szerinti terméket. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R2 jelentése alkálifém-kation, és R3 jelentése-SY általános képletű csoport, amelyben Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy szulfometilcsoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, aszal jellemezve, hogy egy (la) általános képletű vegyületet - ahol R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (V) általános képletű alifás alkohollal - ahol Ró jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkilcsoport - savas körülmények között reagál tatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
