202536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-származék-antibiotikumok 7-imidazolidinon-származékának előállítására
HU 202536B tett gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. Agyógyászatban elfogadható fémsók és aminsók azok a sók, amelyek a környezeti hőmérsékleten stabilak, és amelyekben a kation nem befolyásolja lényegesen a só toxicitását vagy biológiai hatását. Alkalmas fémsók lehetnek az alábbiak: nátriumsók, káliumsók, kalciumsók, cinksók és a magnéziumsók. Különösen előnyösek a nátriumsók és a káliumsók, mivel ezek nagyfokú vízoldékonysággal rendelkeznek. Az aminsókat olyan aminokból állíthatjuk elő, melyeket például a benzil-penicillin esetében alkalmaznak és amelyek alkalmasak arra, hogy a savanyú karboxil-csoporttal stabil sókat képezzenek; ilyenek lehetnek például a trialkil-aminok, mint amilyenek a trietil-amin, prokain, dibenzil-amin, N-benzil-ß-fenetil-amin, 1-efenamin, N,N’-dibenzil-etilén-diamin, dehidro-abietil-amin, N-etil-piperidin, benzil-amin és a diciklo-hexil-amin. Ezek közül az aminsók közül néhányan nem oldódnak vízben. A (V) képletű 7-[2,2-dimetil-4-(4-hidroxi-feniI)- 5-oxo-l~imidazolidinil]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3- em-4-karbonsav-nátriumsó alkalmazhatósága oldatban történő beadásra, például parenterális injekció formájában, úgy ellenőrizhető, hogy belőle 250 mg/ml töménységű vizes oldatot készítünk és az antibiotikum töménységét szobahőmérsékleten néhány órás tárolási periódus alatt mérjük. Azt találtuk, hogy az az oldat, amelynek a pH-ja 7,2, hatásának 10%-át megközelítőleg 2 óra alatt veszti el. Ez messze jobb stabilitás, mint amilyennek az (I) általános képletű 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbo nsav antibiotikum nátriumsója önmagában rendelkezik pH >= 8,2 értéken, amikoris hatásának 10%-át 30 percen belül elveszti. Amíg 10% hatásvesztés elviselhetőnek vehető, a receptre készült antibiotikum oldatok esetében a szükséges, úgynevezett felhasználhatósági idő legalább 2 óra kell legyen. A találmány szerinti eljárással előállított szilárd anyag stabilitását úgy állapítottuk meg, hogy annak egy mintáját különböző hőmérsékleteken különböző ideig tároltuk és közben különböző időintervallumokban mértük a minta tisztaságát. Az eredményeket az alábbi 1. táblázatban foglaljuk össze: 1. táblázat 5 Idő Hőmérséklet °C Anyagtartalom % 4 hét 37 100 4 hét 45 102 4 hét 56 98,6 1 hét 70 94,0 1 nap 100 80,0 Azú j imidazolidinon-származékoknak és az ezeket a vegyületcket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek a találmány szerinti eljárással történő előállítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. p élda Imidazolidinon-származékok előállítása acetonból 102 g szilárd kompozíciót, amely 83% 7-[D-2- amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-lpropenil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikum kristályos monohidrátból és 17% 7-[D-2-amino-2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-propenil]-c ef-3-em-4-karbonsav (E) izomerből áll, 2 liter acetonnal elegyítünk, és a kapott iszapot keverés közben 40 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez keverés közben 83,1 g (0,50 mól) 2-etü-hexánsavnátriumsót adunk por alakjában, majd ezt követően 1,2 liter metanolt öntünk hozzá. 5 perc alatt folyamatos keverés közben 40 °C hőmérsékleten éles oldat képződik. 15 perc múlva az antibiotikum aceton-imidazolidinon nátriumsó származéka, azaz a 7-[2,2-dimetil-4-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-l-imida zolidinil]-3-[l-(Z)-propenil]-cef-3-em-4-karbons av-nátriumsó, elkezd kristályosodni. Egy óra múlva a reakcióelegy nagyon sűrűvé kezd válni, és ekkor 1 liter 1:1 térfogat arányú metanol-aceton elegyet adunk hozzá a keverés elősegítésére. Az elegyet további egy órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 15-20 'C hőmérsékletre hűtjük, és az oldhatatlan terméket vákuumban szűréssel elkülönítjük. A szűrőn levő nedves anyagot 2 liter aceton és 0,5 liter metanol elegyében szuszpendál juk és egy órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, a szűrőn levő anyagot 0,2 liter 2:8 térfogatarányú metanolaceton eleggyel, majd acetonnal mossuk, és vákuum-exszikkátorban szárítjuk. Második generációs terméket kaphatunk oly módon, hogy a szűrletet 0,5 literre töményítjük és a betöményített oldatot 0,5 liter acetonnal elegyítjük. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, 1 liter 1:5 térfogatarányú metanolaceton eleggyel újra szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk, így további 22,1 g terméket állítunk elő, amely minőségileg teljesen megegyezik az első generációs termékkel. Összesen 86,1 g terméket állítunk elő. Termelés: 93%. A termék a (VII) képletű vegyület kristályos hidrátja. Analitikai eredmények a C2lH22N30sSNa.H20 összegképlet (mólsúly: 451,49) alapján az alábbiak: Elemi analízis eredmények: C% H% N% S% KF% szulfát (H2O) hamu (%) számított 55,85 4,91 9,31 7,10 - 5,09 talált: 55,50 5,00 8,89 6,83 4,58 4,77 Az infravörös abszorpció-spektrumot az 1. ábra szemlélteti. Az ultraibolya színkép az alábbi abszorpciót jelzi: X = 222 nm (E -14423). Mágneses magrezonancia spektrumban a kémiai eltolódás (összehasonlítva a trimetil-szilil-propánszulfonsawal Ü20-ban vízelminációval, amely 0,0 ppm): 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
