202536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-származék-antibiotikumok 7-imidazolidinon-származékának előállítására
HU 202536B 7 8 7,35 düblet 2H’s (aromás) H1 h} 6,95 düblet 2H’s (aromás) 6,0 düblet 1H (vinil) H8 2H4 5.75 multiplet lH(vinil) 5,25 szingulett 2 szingulettek h2,h4 *,h 4,78 szingulett 3H’s 3,47 dubletek 2H’s CH6 dubletje 29 1,65 düblet 3H’s CH’ 1,50 szingulett 6H’s 2(CH3)3 Az 1. példában ismertetett eljárás szerint, de aceton helyett más ketonok, mint metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, metil-vinil-keton, ciklohexa- 15 non vagy ciklppentanon alkalmazásával további hasonló, R ésR1 helyén a felhasznált ketonnak megfelelő szubsztitutenseket tartalmazó (V) általános képletű imidazolidinon-származékokat állíthatunk elő. 20 2. példa Aceton-imidazolidinon származék előállítása a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3- [(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav dimetil- 25 formamid szolvátjából 4,62 g (0,0092 mól) 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(Z)-1 -propen il]-cef-3 -em -4 -karbonsav 1,5 dimetil-formamid szolvát 40 ml metanollal és 100 ml acetonnal képzett sűrű szuszpen- 30 ziójáhozszobahőmérsékleten keverés közben 3,32 g (0,2 mól) 2-etil-hexánsav-nátriumsót, majd ezt követően 0,18 ml (0,1 mól) vizet adunk. Az elegyet folyamatos keverés közben 40 °C hőmérsékletre melegítjük. Körülbelül 5 perc alatt éles oldat képződik. 35 Ezt követően megközelítőleg 10 perc múlva csapadékképződés indul meg. A reakcióelegyet keverés közben 40 *Chőmérsékleten tartjuk 2-21/2 órán át, majd körülbelül 18 "C hőmérsékletre hűtjük és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. 40 A termék lényegileg azonos az 1. példa szerint előállított termékkel. 3. példa Kapszulázott készítmény 45 Az alábbi anyagokat száraz állapotban összekeverjük és szilárd zselatin kapszulába töltjük úgy, hogy a töltősúly 0,345 g legyen. 302.5 g 7-[2,2-dimetil-4-(4hidroxi-fenil)-5-oxo-1 -imidazolidinil]-3-[(Z)-1 -propenil]-cef-3- 50 em-4-karbonsav-nátriumsó-hidrát (1. példa), 2.0 g magnézium-sztearát, 30.0 mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 102), 10.5 g keményítő. Ez az adag 1000 orális beadásra alkalmas kap- 55 szula elkészítéséhez elegendő. 4. példa Injekciós oldat Az 1. példa alkalmas aszeptikus eljárásra is, mely 60 steril kristályos 7-[2,2-dimetil-4-(4-hidroxi-fenil)- 5-oxo-l-imidazolidinil]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3 -em-4-karbonsav-nátriumsót eredményez. Ez az anyag jó vízoldhatósággal rendelkezik, nevezetesen 1 ml vízben, néhány száz milligrammja is oldódik, 65 így a megfelelő dózis mennyiségek készségesen oldódnak az injekciók esetén általánosan alkalmazott vizes oldószerekben, mint amüyenek a víz, glükóz oldat, normál sóoldat stb. Például úgy járhatunk el, hogy 302,3 mg steril kristályos 1. példa szerint aszeptikus eljárással előállított terméket külön-külön ampullákba osztunk, amelyek steril gumidugóval és alumínium kupakkal vannak ellátva. A használat idején 2-3 ml injekciós oldószert, mint amilyen a steril víz, injektálunk az ampullába, majd az injekciós oldatot fecskendőbe szívjuk, és parenterális injekcióként beadjuk. Az injekcióban levő 7- [2,2-dimetü-4-(4-hidroxi-fenü)-5-oxo-l-imidazol idinil]-3-[(Z)-l-propnil]-cef-3-em-4-karbonsavnátriumsó mennyisége 250 mg 7-[D-2-amino-2-(4- hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef -3-em-4-karbonsav antibiotikummal molekulárisán ekvivalens. 5. példa Végbélkúp 100 darab, rektális beadásra alkalmas végbélkúpot az alábbi alkotórészekből állítunk elő: 154,8 g nehezen morzsálódó alacsony hidroxiltartalmú zsíros végbélkúp alap, mint amilyen a WitepsolH-15 (Dynamit-Novel), 3023 g 7-[2,2-dimetü-4-(4-hidroxi-fenU)-5- oxo-l-imidazolidinil]-3-[(Z)-l-propeniI]-cef-3- em-4-karbonsav-nátriumsó-monohidrát. A zsíros alapanyagot 50-60 °C hőmérsékleten megolvasztjuk, majd enyhe keverés mellett éppencsak hogy valamivel az olvadáspontja (35 ’C) fölé hűtjük. Az imidazolidinü-származékot ezután a megolvadt alapanyag felszínére szórjuk, amíg annak egész mennyisége eloszlik, ez körülbelül 15 perc alatt végbemegy. A keverést további egy órán át folytatjuk, majd az elegyet előre melegített végbélkúp öntőformákba öntjük. Az öntőformát és tartalmát ezután 22-26 °C hőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd a végbélkúpot a formából eltávolítjuk és csomagoljuk. Minden egyes végbélkúp 250 mg 7-[D-2- amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-lpropenil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikumnak megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-feni!)-acetamido]-3-[(Z)-l-propeniI]-cef-3- em-4-karbonsav (BMY-28100 antibiotikum) (V) általános képletű imidazolidinon-származékának - ebben a képletben 5
