202536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-származék-antibiotikumok 7-imidazolidinon-származékának előállítására
HU202536B oxazolidinonokat írnak le. Azonban egyetlen esetben sem számolnak be arról, hogy ilyen származékok alkalmasak lennének arra, hogy segítségükkel olyan cefalosporin-elegyet válasszanak szét, amely vegyületekben egy kettős kötés körül geometriai izometria létezik. Az új (V) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a BMY-28100 antibiotikum szintézise során kapott nyers, általában 2-65 tömeg% (E)-izomert tartalmazó 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikumot tartalmazó terméket egy (VI) ál talános képletű keton - ahol R és R1 jelentése egyezik a fentebb megadottal - jelenlétében valamilyen nátriumsót képező reagenssel reagáltatunk, Nátriumsót képező reagensként előnyösen egy, az antibiotikumnál, illetve annak (E)-izomerjénél gyengébb sav nátriumsóját használhatjuk. A reakciót előnyösen oldatban hajtjuk végre, és előnyösen olyan oldószereket és sóképző reagenseket választunk már az eljárás első lépésében, amelyek rögtön a kezdetben vagy a reakció előrehaladtával oldatképződést eredményeznek. Amint kialakulnak az imidazolidinon származékok, rögtön bekövetkezik a (III) általános képletű, 7-P-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikum nátriumsó imidazolidinon származékának kiválása a reakcióelegyből, mivel ez a megfeleő (E)-izomer a (TV) általános képletű, 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-prope nil]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsó imidazolidinon származékhoz képest alacsonyabb oldhatósággal rendelkezik. A reakció befejeződése után a (III) általános képletű 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4- karbonsav antibiotikum nátriumsó imidazolidinon származékot az elegyből szűréssel vagy centrifugálással elkülönítjük. Az így kapott termék önmagában is felhasználható gyógyászati célokra vagy átalakítható magává a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4 -karbonsav antibiotikummá, amely már lényegileg (E)-izomer mentes. A fentiekben ismertetett el járás végrehajtásakor sóképző reagensként előnyösen 2-etil-hexánsavnátriumsót használhatunk, azonban egyéb sóképző reagenseket, mint amilyen a nátrium-acetát vagy egyéb karbonsav-nátriumsó is alkalmazhatunk. A reakciót valamilyen közömbös szerves oldószer, mint amilyenek a folyékony halmazállapotú alkoholok vagy észterek, jelenlétében hajthatjuk végre, amelyek az alkalmazott ketonnal együtt, amelyek imidazolidonon képző reagensként is szolgálnak, előnyösen alkalmazhatók oldószerként is. Az oldódódás elősegítésére minimális mennyiségű vizet is használhatunk. Oldószerként előnyösen metanol és aceton elegyét használhatjuk. A 7-p-2-amino-2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-c ef-3-em-4-karbonsav és a 7-p-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-propenil]-cef-3- em-4-karbonsav acetonidjai nagyon jól oldódnak metanolban és lényegileg oldhatatlanok acetonban. így a két oldószer elegyének alkalmazásával elérhető a kívánt különböző oldhatóság. Olyan metanol-3 aceton oldószer elegy alkalmazása az alkalmas, amely 20-50 térfogat% metanolt tartalmaz. A (V) képletű 7-p-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikum nátriumsó 2,2-dimetil-imidazolidinon származéka szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőmérsékleten oldhatatlan a fenti oldószerelegyben, míg a megfelelő (E)-izomer, a 7-P-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-prope nil]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsó 2,2-dimetilimidazolidinon származéka oldható ugyanezen oldószerelegyben ugyanazon a hőmérsékleten. Ez az oldhatóságbeli különbség képezi az alapját a két izomer elkülönítésének, mely izomerek egyébként egymáshoz igen hasonló anyagok. A találmány szerinti eljárást szobahőmérsékleten hajtjuk végre, azonban előnyös bizonyos mértékű magasabb hőmérséklet alkalmazása, mivel a reagensek oldhatósága magasabb hőmérsékleten nagyobb és a reakció lefutási sebessége is megnő. Az optimális hőmérsékletet úgy határozhatjuk meg, hogy néhány olyan kísérletet végzünk, amelyeknél figyelembevesszük azt, hogyan változik az antibiotikum stabilitása és az antibiotikum magasabb hőmérsékleten bekövetkező bomlásából származó veszteség, valamint az előállított termék kristály formája. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezése szerint, amikoris oldószerként metanol és aceton elegyét használjuk, az alkalmazott hőmérséklet előnyösen 35-55 °C. A termék a legjobban kezelhető kristályos formában 40-55 °C közötti hőmérsékleten kristályosodik. Abban az esetben, ha olyan (VI) általános képletű alkil-ketont használunk, amely nem megfelelő oldószere sem a 7-P-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikumnak, sem pedig a megfelelő (E)-izomerjének, azaz a 7-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-propenil]-cef-3-em-4- karbonsavnak, akkor úgy járhatunk el, hogy a ketont valamilyen szerves oldószerrel készített oldat alakjában alkalmazzuk, megközelítőleg az antibiotikum, illetve annak (E)-izomerjével kémiailag ekvivalens mennyiségben. Ebben az esetben az oldószert úgy választjuk meg, hogy abban a (III) általános képletű 7-P-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(Z)-l-propenil]-cef-3-em-4-karbonsav antibiotikum nátriumsó imidazolidinon származéka, melyet a megfelelő (VI) általános képletű ketonból állítunk elő, oldhatatlan legyen, míg az antibiotikum (E)-izomerje, a (VI) általános képletű 7-P-2- amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-[(E)-l-p rop-nil]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsó imidazolidinon származéka oldható legyen. A laboratriumi munkákban járatos kémikus számára a ketonok, sóképző reagensek és az oldószerek fenti céloknak megfelelő megválasztása nem okoz nehézséget. A találmány szerinti eljárással előállítható új vagyületeket a gyógyászatban szabad sav, vagy - jobb oldhatósági viszonyaikra való tekintettel - előnyösen valamely (VHI) általános képletű fém- vagy aminsó - ebben a képletben R és R1 jelentése egyezik a fent megadottal, M jelentése pedig gyógyászati szempontból elfogadható fém- vagy amin-ion - alakjában alkalmazzuk a szokásos módon elkészí4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
