202535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, heterociklusosan helyettesített 5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f] benzoxazol-6-on-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU202535B ammóniaoldat-elegy). A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, a kristályos maradékot etanollal digeráljuk és leszívatjuk. így 4,0 g beige színű kristályos anyagot kapunk, melyet aktív földdel történő kezelés közben etanolból átkristályosítunk. így 2,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen kristályos anyag alakjában. Termelés: az elméletileg számított 49%-a. Olvadáspont: 336-338 'C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-5-nitro-2 H-indol-2-on Erős keverés közben 4,5 g l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-2H-indol-2-ont adunk részletenként 35 ml 65%-os salétromsavhoz, melyet jég-konyhasó-keverékkel lehűtöttünk. Ezután 10 percen át keverjük hidegen, majd jég-víz-keverékkel 150 ml-re hígítjuk, a kristályos csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. így 4,1 g (73%) cím szerinti vegyületet nyerünk sárga kristályos anyag alakjában; olvadáspontja 244-247 "C. 2. példa 2-(4-piridinil-metil)-7,7-dimetil-5,7-dihidropirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on 4,52 g 5-amino-l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-2H-indol-2-on-hidroldoridot és 3,65 g 4-piridil-ecetsavat 20 g polifoszforrsavban 30 percen át melegítünk 170 'C-on, azután jégre öntjük. Ezután tömény vizes ammóniaoldat hozzáadásával a pH-t 10 értékre állítjuk, a képződő csapadékot leszívatjuk, majd egymást követően vízzel, metanollal és éterrel mossuk, és súlyállandóságig szárítjuk. így 3,20 g (55%) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 208-211 'C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5-amino-l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-2H-indol-2-on-hidroklorid 22,2 g l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-5-nitro-2H-indol-2-ont 500 ml metanolban, 5 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 2,5 óra elmúltával 6,3 liter hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot éterrel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. így 98%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 250 ”C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. 3. példa 2-(l,2,3-tiadiazol-4-ü)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on 1,5 g N-l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi- 2(2H)-oxo-indol-5-iI-l,2,3-tiadiazol-4-karboxarn időt lOgpolifoszforsavbanmelegítünk lOpercen át 130 “C-on, majd jégre öntjük, a pH-t tömény vizes ammóniaoldat hozzáadásával 8-9 értékre állítjuk, a képződő csapadékot leszívatjuk, majd egymást követően vízzel, metanollal, éterrel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. így 1 g (71%) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 250 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. 7 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: N-(l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-2(2H )-oxo-indol-5-il)-l, 2,3-tiadiazol-4-karboxamd 1,4 g 5-amino-l,3-dihidro-3,3-dimetü-6-hidroxi-2H-indol-6-on-hidroklorid és 1,6 ml trietüamin 30 ml diklórmetánnal készített oldatához 0 °C-on 0,8 g l,2,3-tiadiazol-4-karbonsav 7 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, a képződő csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. így 1,5 g (92%) cím szerinti vegyületet nyerünk. Tömegspektrum: M/e - 376 (TMS-származék M+). 4. példa 2-(2-metoxi-6-metü-3-piridinil)-7,7-dimeil-5, 7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on 2-metoxi-5-metil-piridinil-3-aldehidet az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva, szilikagélen történő kromatografálás után (etilacetátheptán, 1:1 arányú eleggyel eluálva), 54%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 236- 238 °C-on olvad. 5. példa 2-(2-tienil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3, 2-f ]benzoxazol-6-on 2-tiofén-aldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 35%-os termeléssel nyerjük etanolból történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet, mely 276-280 'C-on olvad. 6. példa 2-(2-furil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on Furfurolt az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, 25%-os termeléssel nyerjük etanolból történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet, mely 240-245 °C-on olvad. 7. példa 2-(2-imidazo[l,2-a]piridinil-metil)-7,7-dimetü-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on 2-(2-imidazo[l,2-a]piridinil)-ecetsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 37%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 205-208 'C-on olvad. 8. példa 2- [2-(4-piridinil)-etenil]-7,7-dimetil-5,7-dihid ro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on 3- (4-piridil)-akrilsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 60%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 250 'C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. 9. példa 2- [2-(4-piridinil)-etil]-7,7-dimetil-5,7-dihidro -pirrolo[3,2-f ]benzoxazol-6-on 3- (4-piridinil)-propionsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 54%-os termeléssel nyerjükacím szerinti vegyületet, mely 192-195 'C-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
