202535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, heterociklusosan helyettesített 5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f] benzoxazol-6-on-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202535B ben, vagy levegőoxigén és egy katalizátor, például bamakő jelenlétében, savas közegben, például jégecetban szobahőmérsékleten, vagy ólom-tetraacetáttal, klór-anillel, N-bróm-szukcinimiddel, N-jódszukcinimiddel, hidrogén-peroxiddal, vagy vas-hexacianoferráttal végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeknek (II) általános képletű vegyületekből történő egy különösen előnyös előállítási módja szerint először nitrálunk (1. a) lépés) és ezt követően redukálunk (2. a) lépés). Az (V) általános képletű vegyületeket most nem különítjük el, hanem közvetlenül reagáltatjuk (IX) általános képletű aldehidekkel (3. a) lépés) oxidálószer jelenlétében (4. lépés) vagy (X) általános képletű karbonsav-származékokkal (3. b) lépés). Az (I) általános képletű vegyületek, más (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítására példaként a következők szolgálnak: Egy hattagú egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó gyűrű oxidálása a megfelelő N-oxidokká. Az oxidációt előnyösen az oxidálószer egy vagy több egyenértéknyi mennyiségének felhasználásával végezzük. Oxidálószerként például hidrogén-peroxidot alkalmazunk jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 20-100 °C-on vagy acetonban 0-60 °C-on, használhatunk továbbá egy persavat, például perhangyasavat vagy m-klór-perbenzoesavat jégecetben, trifluor-ecetsavban, metilénkloridban vagy kloroformban, 0-60 'C-on. Továbbá, a nyert (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fizilógiailag elfogadható sóikká alakíthatjuk. E célra savakként például a sósav, bróm-hidrogén, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, maleinsav vagy a metánszulfonsav jön számításba. A gyógyszerkészítmények előállítása céljából az (I) általános képletű anyagokat önmagában ismert módon megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal, aroma-, ízesítő vagy színezőanyagokkal keverjük és például tabletta- vagy drazsémag-alakúra dolgozzuk fel, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása után vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű új anyagokat folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Injekciós közegként előnyösen a víz jön számításba, mely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, például stablizálószereket, oldódást elősegítő anyagokat vagy puffert tartalmaz. Ilyen jellegű adalék például a tartarát- és citrátpuffer, az etanol, bizonyos komplexképzők (például etüén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói) és nagymolekulájú polimerek (péládul a folyékony polietilénoxid), melyek a viszkozitást szabályozzák. Szüárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, az erősen diszpergált kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (például a sztearinsav), a zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztcarát, az állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájú polimerek (például a polietilénglikolok). Az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítő anyagokat tartalmazhatnak. 5 A találmány szerinti vegyületeket szokásos módon 75 kg testtömeget figyelembe véve napi 10- 2000 mg mennyiségben adagoljuk. Előnyösen napi 2-3 alkalommal adagolunk 1-2 tablettát, melyek egyenként 10-1500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták retardáltak lehetnek, ennek következtében elegendő naponta egyszer 1-2,1-500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát adagolni. A hatóanyag adagolása történhet injekció alakjában naponta 1- 8-szor, ületve tartós infúzióval, mely esetben napi 10-1000 mg hatóanyag adagolása kielégítő. A találmány értelmében a példákban említett vegyületeken kívül a következők előnyösek: 2-(N-oxi-3-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidropirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on; 2-(N-oxi-2-piridinil)-7,7 -dimetü-5,7 -dihidropirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on; 2-(6-metil-3-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on; 2-(2-metil-5-pirimidinü)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on; 2-(5-pirimidinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirro lo[3,2-f]benzoxazol-6-on; 2-(3 -kinolinil)-7,7 -dimetil-5,7 -dihidro-pirrolo [3,2-f]benzoxazol-6-on; 2-(2-indolil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3 ,2-f]benzoxazol-6-on; 2-(3-indolil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3 ,2-f]benzoxazol-6-on; 2-( 1,2,5-tiadiazol-3-ü)-7,7-dimetü-5,7-dihidro -pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on; 2-(2-tenil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-fjbenzoxazol-6-on; 2-(4-butil-2-piridinü)-7,7-dimetü-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on; 2-(2-indolizinil)-7,7-dimetü-5,7-dihidro-pirro lo[3,2-f]benzoxazol-6-on; 2-[2-(benzimidazolil)-etenil]-7,7-dimetil-5,7 - dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on; 2-(3-tienil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3, 2-f]benzoxazol-6-on; 2-(4-piridinil)-7,7-dietü-5,7-dihidro-pirrolo[3 ,2-f]benzoxazol-ó-on; 2-(2,3-dimetil-6-kinoxalinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on; 2-[4-(l,8)-naftiridinü]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on; 2-(4-piridinil)-7,7-dipropü-6,7-dihidro-pirrolo [3,2-f ]benzoxazol-6-on. 1. példa 2-(4-piridinil)-7,7 -dimetil-5,7 -dihidro-pirrolo [3,2-f]benzoxazol-6-on 4 g l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidro-5-nitro-2H- indol-2-ont 100 ml jégecetban, 1 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk szobahőmérsékleten és normál nyomáson, 1,3 liter hidrogén felvételéig. A reakcióelegyet szűrjük a szűrlethez 2,1 ml 4-piridin-karbaldehidet öntünk, eközben az oldat narancssárgára színeződik. Keverés közben 3 dl levegőt vezetünk keresztül az oldaton, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vizes ammóniával és vízzel digeráljuk és oszlopkromatografálással tisztítjuk (800 ml szüikagélen, eluálószer 20:1 arányú diklórmetán-metanolos 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
