202535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, heterociklusosan helyettesített 5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f] benzoxazol-6-on-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202535B Dolgozhatunk azonban kénsav nélkül is, vagy helyette vizes, jégecetes vagy ecetsavanhidrides közegben is, vagy nitrogénpentoxiddal széntetrakloridban, foszforpentoxid jelenlétében. Nitráló-reagensekként használhatunk anhidrideket is, például acetilnitrátot vagy nitril-halogenideket vas(ül)kloriddal, metü-nirátot és bórtrifluoridot, vagy nitróniumsókat, például NO2BF4, NO2PF6 vagy NO2CF3SO3 képletű vegyületeket. A nitrálásnál alkalmazhatunk salétromossavból és salétromsavból álló elegyet, mely nitrálószerként tulajdonképpen N2Ü4-ot szolgáltat. 1. b) A (IV) általános képletű vegyületeket - melyek képletében Rt, R2.R3 és X az előzőekben megadott jelentésű - a (II) általános képletű vegyületekből úgy állítjuk elő, hogy azokat (VD3) általános képletű karbonsavakkal vagy az ezekből levezethető származékokkal reagáltatjuk. A (VHI) általános képletben R3 és X az előzőekben megadott jelentésű és Y karboxilcsoport, alkoxi-karbonücsoport, alkoxikarbonüoxi-karbonilcsoport vagy halogén-karbonücsoport. Amennyiben Y karboxilcsoportot jelen t, a (II) általános képletű fenol és (VIII) általános képletű karbonsav közötti reakciót inert oldószerben, például diklór-metánban, toluolban, xilolban, dimetil-formamidban, 50 ‘C és 150 'C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontjánál végezzük. A képződő vizet vagy azeotróp desztillációval, vagy egy kondenzálószerrel, péládul foszforoxikloriddal, tionilldoriddal, kénsavval, foszforsavval vagy molekulaszűrővel távolítjuk el. Egyéb reagensek, melyek a reakciót gyorsítják, diciklohexil-karbodiimid, azN,N-karbonil-imidazol, bór-trifluorid, trifluor-ecetsavanhidrid, H3BO3/H2SO4 és egy polimerhez kötött alumíniumklorid. 2. a) A (III) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületekké a nitrocsoport redukciójával alakítjuk. A redukciót előnyösen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, metanolban, etanolban, jégecetben, ecetav-etilészterben vagy dimetilformamidban, hidrogénnel, egy katalizátor, például Raney-nikkel, platina- vagy palládium/szén-katalizátor jelenlétében, vagy fémekkel, például vassal, ónnal vagy cinkkel sav jelenlétében, sókkal, például vas(ü) szulfáttal, ón(II)kloriddal, nátriumszulfiddal, nátriumhidrogénszulfittal vagy nátriumditionitrittel, hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében, 0 °C és 100 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az (V) általános képletű vegyületek elkülönítése azonban szintén elmarad. Az oldatokat a 3. a) lépésnél leírtak szerint reagáltathatjuk tovább. 2.b) A (ÍR) általános képletű vegyületeket észterezéssel alakíthatjuk (VI) általános képletű vegyületekké. Az észterezést az 1. b) lépésnél leírtak szerin t végezzük. 3 2. c) A (IV) általános képletű vegyületeket nitrálással alakíthatjuk át (VI) általános képletű vegyületekké. A nitrálást az 1. a) lépésnél leírtak szerint végezzük. 3. a) Az (V) általános képletű vegyületeket úgy alakítjuk (VII) általános képletű vegyületekké, hogy az előbbieket (IX) általános képletű - ahol R3 és X az előzőekben megadott jelentésű aldehidekkel reagáltatjuk. A reakciót úgy végezzük, hogy a vegyületeket inert oldószerben, például diklór-metánban, toluolban, xilolban, klór-benzolban vagy éterben reagáltatjuk, majd a terméket az oldószer eltávolítása után izoláljuk. Ennek a módszernek egy előnyös kiviteli módja szerint a (VII) általános képletű vegyületeket nem különítjük el, hanem közvetlenül továbbreagáltatjuk (I) általános képletű vegyületekké (lásd 4. lépés). 3.b) Az (V) általános képletű vegyületeket (I) általános képletű vegyületekké gyűrűzárhatjuk úgy, hogy azokat (X) általános képletű karbonsavakkal - ahol X és R3 az előzőekben megadott jelentésű és Z kai ■ boxilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, alkoxi-karbonil-oxi-karbonü-csoport, klór-karbonil-csoport, amino-karbonil-csoport és nitrilcsoport lehet - reagáltatjuk. A reakciót oldószer nélkül, azaz olvadékban, 150 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Amennyiben a (X) általános képletű vegyület egy karbonsav, az (V) általános képletű vegyületekkel történő reakciót egy vízelvonószer, előnyösen polifoszforsav jelenlétében, 50 °C és 250 ”C, előnyösen 100 ”C és 200 *C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben a (X) általános képletű vegyület egy karbonsav-származék, az (V) általános képletű vegyületekkel történő reakciót inert oldószerben, előnyösen metilénkloridban vagy piridinben végezzük. A gyűrűzárás teljessé tétele céljából, végül oldószerben vagy oldószerelegyben, például etanolban, izopropanolban, jégecetben, benzolban, klórbenzolban, glikolban, dietilglikol-dimetiléterben, szulfolánban vagy dimetüformamidban, 50 ‘C és 250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer vagy oldószerelegy forráspontján, adott esetben kondenzálószer, például foszfor-oxi-klorid, tionil-klorid, p-toluolszulfonsav, sósav, kénsav, foszforsav, polifszorforsav vagy adott esetben, akár bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-metilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében melegítünk. 3. c) A (VI) általános képletű vegyületek redukciója közvetlenül a gyűrűzáráshoz vezet, és az (I) általános képletű vegyületeket izoláljuk. A redukciót a 2. a) lépésnél leírtak szerint végezzük. 4. A (VII) általános képletű Schiff-bázisokból oxidációval kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket. A reakciót előnyösen alkoholos közegben, visszafolyatás közben melegítve, levegőoxigén és katalitikus mennyiségű toluolszulfonsav jelenlété4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
