202533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piretrinoid-származékok előállítására
HU 202533B A találmány tárgya javított eljárás piretrinoidszármazékok, azaz a (VI) általános képletű - a képletben R jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - racém vagy optikailag aktív vegyiiletek vagy ezek elegyei előállítására. R jelentése előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izpropü-, n-butil-, terc-butil- vagy n-pentil-csoport. A (VI) általános képletű vegyületek ismert vegyiiletek, ezeket a vegyületeket az 1 580 474 számú francia szabadalmi leírásban, továbbá a 0 023 454 és 0 024 241 számú európai közrebocsátási iratokban ismertetik. Az 1 580 474 számú francia szabadalmi leírásban a (VI) általános képletű vegyiiletek előállítására a találmány szerinti eljárásénál lényegesen több lépésből álló szintézissort ismertetnek, ráadásul a képződő izomerkeverékeket hagyományos módon, például jobbra forgató alfa-fenil-etilaminnal végzett sóképzés és az utóbbi elbontása útján szeparálni kell. Az 0 023 454 számú európai közrebocsátási irat szerinti megoldásnál egy 5-szubsztituált 2,5-dihidro-furán-2-on-származékot difenil-izopropilidén-szulfuránnal reagáltatnak, míg a 0 024 241 számú európai közrebocsátási irat szerinti megoldásnál a 4-hclyzetben is szubsztituált 5-szubsztituált tetrahidrofurán-2-on-származékból indulnak ki. Mindkét megoldásnál tehát a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (I) képletű vegyületnél lényegesen bonyolultabb szerkezetű és így nehezebben előállítható vegyületeket hasznosítanak. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy a (II) képletű vegyületet epoxidálószerrel reagáltatjuk, a kapott (I) képletű vegyületet adott esetben enantiomerjeire szeparáljuk, ezután az (I) képletű vegyületet vagy enantiomerjeit egy (ül) általános képletű alkohollal - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk, egy így kapott (TV) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a korábban megadott - valamely ZX vegyülettel - a képletben X jelentése halogénatom, míg Z jelentése RlA általános képletű csoport, és az utóbbiban Rí jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és A jelentése -SO2- csoport - reagáltatunk, és végül egy így kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben Z és R jelentése a korábban megadott - egy bázikus ágenssel reagáltatunk. . X fentiekben megadott jelentésén belül előnyösen klór- vagy brómatomot jelent. Z, R1, R2 és R3 előnyösen metil-, etü-, n-propil-, izopropil-, terc-butü- vagy n-butücsoportot vagy pedig adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített fenücsoportot jelent. Epoxidálószerként használhatunk például persavakat, így például perecetsavat, trifluor-perecetsavat, perftalátsavat, 4-nitro-perbenzoesavat, 3-klórperbenzoesavat vagy monoperkámforsavat, vagy lúgos oldatban hidrogén-peroxidot vagy további alternatív megoldásként hexafluor-aceton-hidroperoxidot. Biokémiai epoxidálószereket, beleértve egy izolált enzim használatát vagy biokémiai reakcióutat is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során közelebbről epoxidálószerként használhatunk szervetlen vagy szerves persavat, vagy hidrogén-peroxi-1 dot magában vagy egy mediátor vagy egy, oxigénatomot átvinni képes oxidálószer jelenlétében, vagy pedig egy izolált biokémiai ágenst (enzimet) vagy egy még komplexebb rendszeren belüli biokémiai ágenst (mikrobiológiai oxidáció). Epoxidálószerként előnyösen 3-klór-perbenzosavat használunk. Az (V) általános képletű vegyületekkel való reagáltatáshoz használt bázikus ágens lehet például fém-hidrid, alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholát, fémorganikus vegyület, alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonát vagy tercier amid. Bázikus ágensként előnyösen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk. A (VI) általános képletű vegyületek racém elegyeik f ormájában úgy állíthatók elő, hogy a (II) képletű vegyületet epoxidálószerrel reagáltatjuk, a kapott (I) képletű, racém formájú (B) képletű vegyületet egy (ül) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a korábban megadott - reagáltatjuk, egy így kapott, racémformájú (TV) általános képletű vegyületet egy ZX általános képletű vegyülettel - a képletben Z és X jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd egy így kapott, racém formájú, az -OZ és -OR csoportokat transz-pozícióban tartalmazó (V) általános képletű vegyületet - a képletben R és Z jelentése a korábban megadott - bázikus ágenssel reagáltatunk. A (VI) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeik formájában úgy is előállíthatok, hogy a (Q) képletű vegyületet epoxidálószerrel reagáltatjuk fémkatalizátor és királis ágens jelenlétében, majd az (Ia) képletű (5R,6S)-epoxi-4,4-dimetü-tetrahidro-2-piron és optikai antipódja, az (Ib) képletű (5S,6R)-epoxi-4,4-dimetü-tetrahidro-2-piron így kapott, nem ekvimoláris elegyét a továbbiakban a korábban ismertetett szintézissomak vetjük alá. A királis ágenstől függően az (Ia) vagy (Ib) képletű vegyület képződik túlnyomó részt. Fémkatalizátorként e célra elsősorban molibdén-hexakarbonilt használunk, de használhatjuk a titán, vanádium, szelén és ozmium vegyületeit is. Királis ágensként elsősorban egy L-(+) vagy D-()-borkősav-di(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilésztert, különösen előnyösen L-(+)- vagy D-(-)-borkősav-diizopropil-észtert használunk. Előnyösen az epoxidálást L-(+)-borkősav-dietüészter és molibdén-hexakarbonil jelenlétében hajtjuk végre. Epoxidálószerként előnyösen terc-butil-hidroperoxidot használunk, de használhatunk más epoxidálószereket, például a korábban említett hidrogénperoxidot vagy persavakat. Az itt ismertetett módszer alkalmas olyan kettőskötés enantioszelektív epoxidálására, amely az alfa-helyzetben sem konjugált, sem hidroxilált. A találmány szerinti eljárásban (ül) általános képletű alkoholként előnyösen Rhelyén metil-, etilvágy terc-butilcsoportot tartalmazó alkoholt és ZX általános képletű vegyületként Z helyén metil-szulfonücsoportot tartalmazó vegyületet használunk. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
