202532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-kromán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202532B (op.: 102-103 °C), redukció NaBH-t-el 2,2-dimetü-5- aza-kroman-4-ollá (op.: 65-67 °C), dehidratálás 2,2-dimetil-5-aza-2H-kroménné, és epoxidálás] a transz-2,2-dimetil-4-( lH-2-piridon-1 -ü)-5~azakroman-3-olt. Op.: 244-246 "C. Analóg módon állítjuk elő az 5-aza-kroman-3-ol következő csoporttal szubsztituált transz-epimerjét: 2,2-dimetil-4-(lH-6-piridazinon-3-il-oxi)-, op.: 132-133 *C. 3. Példa Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a 2,2- dimetil-3,4-epoxi-7-aza-krománból [amelyek előállítási lépései: 4-acetil-3-hidroxi-piridin és aceton kondenzációja 2,2-dimetil-7-aza-kroman-4-onná (op.: 110-112 °C), redukció NaBH4-el 2,2-dimetü- 7-aza-kroman-4-ollá, dehidratálás 2,2-dimetü-7- aza-2H-kroménné, és epoxidálás] a transz-2,2-dimetiI-4-(lH-2-piridon-1 -il)-7 -aza-kroman-3-olt. Op.: 193-195 "C. 4. Példa Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a 2,2- dimetil-3,4-epoxi-8-aza-kromanból (amelynek előállítási lépései: 3-acetil-2-hidroxi-piridin és aceton kondenzációja 2,2-dimetil-8-aza-kroman-4-onná, redukció NaBH4-el 2,2-dimetil-8-aza-kroman-4- ollá, dehidratálás 2,2-dimetil-8-aza-2H-kroménné, és epoxidálás) a transz-2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-1 -il)-8 -aza-kroman-3-olt. Op.: 179-180 ’C. 5. Példa 105 ml DMF-ben oldott 2,1 g ,A” jelű vegyület oldatához nitrogénatmoszférában 463 mg 80%-os paraffinolajban diszpergált NaH-et adagolunk A reakcióelegyet 2 órán át 70 'C hőmérsékleten keverjük, 5-10 'C hőmérsékelten megbontjuk cseppenként adagolt vízzel, a szokásos módon feldolgozzuk és így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-ü)-6- aza-2H-kromént (”B”). Op.: 118-120 °C. Hozam: 0,7 g. A megfelelő 5-aza-kroman-3-ol dehidratálásával a fentiekkel analóg módon kapjuk a következő vegyületeket: 2,2-dimetü-4-( lH-2-piridon-1 -il)-5-aza-2H- kromén, op.: 147-148 "C. 6. Példa 15 ml DMSO-ban oldott 2,82 g transz-2,2-dimetil-3-bróm-6-aza-kroman-4-ol oldatához keverés közben a NaH 60%-os olajos diszperziójával 0,4 got adunk A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, így keletkezik a 2,2-dimetü-3,4-epoxi-6-aza-krománintermedier. Ehhez 1,43 g lH-2-piridont és további 0,5 g NaH-diszperziót adunk és 16 órán át 20 ”C hőmérsékleten keverjük. Az 1. példában leírt feldolgozás után kapjuk az, A” jelű terméket. Op.: 208-210 "C. Hozam: l,5g. 7. Példa 120 ml kloroformban szuszpendált 500 mg 2,2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-7-aza-kroman-3-ol 7-7-oxidhoz (előállítása 2,2-dimetü-3,4-epoxi-7- aza-kromán-7-oxidból és piridinből) keverés közben, nitrogénatmoszférában, 10-15 ”C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 30 ml kloroformban oldott 4,66 ghexaklór-diszilánt, ezután még 1 órán át 20 ”C hőmérsékleten keverjük, majd 0-5 °C hőmérsékleten 36,4 ml 10%-os nátronlúgot csepegtetünk a reakcióelegyhez, a szokásos feldolgozás után 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-il)-7-aza-3-kromanolt kapunk Op.: 193-195 °C. Hozam 0,2 g. A következő példákban olyan gyógyszerészeti készítményeket mutatunk be, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag ártalmatlan sóikat tartalmazzák hatóanyagként. A Példa Tabletták 1 kg 2,2-dimetü-4-(lH-2-piridon-l-ü)-6-aza- 2H-kromén, 400 kg laktóz, 120 kg burgonyakeményítő, 20 kg talkum és 10 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettává sajtoljuk úgy, hogy egy-egy tablettában 1 mg hatóanyag legyen. B Példa Drazsék Az A példában leírtak szerint tablettákat sajtolunk, amelyeket ezután a szoksáos módon olyan bevonattal látunk el, amely szacharózt, burgonyakeményítőt, talkumot, traganont és színző anyagot is tartalmaz. C Példa Kapszulák 1 kg 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-azakroman-3-olt kemény zselatin-kapszulákba töltünk a szokásos módon úgy, hogy egy-egy kapszula 2 mg hatóanyagot tartalmazzon. D Példa Ampullák 1 kg 2,2-dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-7-aza- 2H-kromént 1000 liter kétszer desztillált vízben oldunk, sterü körülmények között szűrjük, ampullákba töltjük és lezártjuk. Egy-egy ampulla 1 mg hatóanyagot tartalmaz. E Példa Oldat topikus alkalmazásra (alopécia ellen) 5,2 kg 1,2-propándiolés 15 liter etanol elegyében 500 g, A” (vagy „B”) jelű vegyületet oldunk fel, etanollal az oldatot 25 literre egészítjük ki, steril körülmények között szűrjük és palackokba töltjük. F Példa Gél 40 ml kétszer desztülált víz és 27 ml etanol elegyében elkeverünk 0,45 g Carbopol 934 P-t (karboxi-vinil-polimer), és az oldathoz 0,5 g ,A” (vagy „B”) jelű vegyületet, valamint 10 ml 1,2-propándiol és 13 ml etanol elegyében oldott 0,45 g diizopropanol-amint adunk, jól megkeverjük és 100 ml-re egészítjük ki vízzel, majd ismét jól megkeverjük. A kapott gél 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaz. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
