202532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-kromán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202532B 9 10 Hasonló módon állítjuk elő azokat a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, ampullákat, oldatokat és géleket, amelyek egy vagy több más (I) általános képletű hatóanyagot és/vagy ezek fiziológiailag ártalmatlan sóját tartalmazzák. Összehasonlító vizsgálatok Az összehasonlító vizsgálatokhoz az 1. számmal jelölt találmány szerinti eljárással előállított transz-2,2-dimetil-4-( lH-2-piridon-l -ü)-6-azakroman-3-ol-t, valamint a 2. számmal jelölt, a 4 812 459. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett transz-3,4-dihidro-2,2- dimetü-4-(2-oxo-pirrolidin-l-ü)-2H-pirano[3,2-c] piridin-3-ol)-t alkalmaztuk. A vizsgálatokat 280-330 g testtömegű spontán hipertenzív hím patkányokon végeztük (Okamoto törzshöz tartozó állatokat; vérnyomás - 170 Hgmm). Az artériás vérnyomást közvetlenül aortás katéteren keresztül mértük. A vizsgálati anyagok beadása előtt a vérnyomást 1 óra hosszat folyamatosan ellenőriztük; a beadást követően a mérést 3,5 óra hosszat folytattuk. A maximális csökkenés átlagát tüntettük fel eredményként. A vizsgált anyagból 3-4 dózisértéknél végeztünk méréseket, az eredményekből megállapítottuk az ED50 értékét. Az ED50 jelöli azt a dózist mg/kg test- 5 tömegben kifejezve, amely a vérnyomást 30 Hgmmmel képes csökkenteni. A vizsgálati anyagot 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendáltuk és orálisan adtuk be. Eredmények; 10 ED3oHgmm: 1. vizsgálati anyagnál: 0,09 Hgmm/kg 2. vizsgálati anyagnál: 0,2 Hgmm/kg. Az eredmények azt igazolták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyület vémyomás- 15 csökkentő hatása kétszer olyan kedvező, mint az ismert vegyidet hatása. Farmakológiai vizsgálatok A fenti összehasonlító vizsgálatoknál alkalma- 20 zott módszerrel ellenőriztüka találmány szerinti eljárással előádított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását. Az eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze: (1) általános képletű vegyületek R1 R2 R3 R4 R5 vérnyomáscsökkentés (Hgmm-ben) Me Me OH H 6-hidroxi-3 -piridazinü-oxi-6-aza 105 Me Me vegyérték kötés lH-2-piridon-l-U-6-aza 97 Me Me OH H lH-2-piridon-l-il-6-aza 93 Me Me OH H 2-hidroxi-4-piridü-oxi-6-aza 90 Me Me OH H lH-2-piridon-l-U 5-aza 23 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű aza-kromán-származékok és e vegyületek sóinak előádítására - a képletben Z jelentése -N-CH-CH-CH-,-CH-N-CH-CH-,-CH=CH-N-CH- vagy-CH-CH-CH-N- csoport, r' jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidroxicsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 együttes jelentése kémiai kötés, R5 jelentése adott esetben 5-OH csoporttal helyettesített lH-piridon-l-U-csoport, lH-2-pirazinon-1-ü-, lH-2-piridon-4-ü-oxi- vagy lH-6-piridazinon-3-ü-oxi-csoport, ületve bármelyik tautomerje - azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű 3,4-epoxi-aza-kromán-vegyidet - a képletben R1, R2 és Z jelentése azonos az (I) általános képletnél megadott jelentéssel - egy R-H általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával - a képletben R5 jelentése azonos az (I) általános képletnél megadott jelentéssel - reagál tatunk, majd kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet - amelyben R3 jelentése hidroxicsoport és R4 jelentése hidrogénatom - dehidratálunk vagy 40 b) egy (I) általános képletű vegyidet N-oxidját hexaklór-diszdánnal redukáljuk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott vegyületeket savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.09.23.) 45 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 2.2- dimetiM-(lH-2-piridon-l-il)-5-aza-2H- kromán-3-ol; 2.2- dimetü-4-(lH-2-piridon-l-U)-5-aza-2H- kromén, 50 2,2-dimetü-4-( lH-2-piridon-1 -il)-6-aza-krom an-3-ol, 2.2- dimetü-4 -(lH-2-piridon-1 -ü)-6-aza-2H- kromén, 2.2- dimetü-4-(l H-2-pir időn-1 -il)-7 -aza-krom 55 an-3-olvagy 2.2- dimetü-4-(lH-2-piridon-l-il)-8-aza-krom an-3-ol előádítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 60 1987.09.24.) 3. Eljárás gyógyászati készítmények előádítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előádított (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiadag ártalmatlan sóját - a 65 képletbenR1 -R5 és Z jelentése az 1. igénypontban 6
