202531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202531 B jól ismert és szokásos éterezési, illetve acilezési módszerekkel végezhetjük el. Az éterezést, illetve acilezést célszerűen a megfelelő halogenidek - különösen kloridok vagy bromidok - felhasználásával végezhetők el. Az éterezést célszerűen bázis (előnyösen alkálifém-hidroxid, mint példáid káliumhidroxid) jelenlétében, az adott reakciókörülmények között inert szerves oldószerben (például N.N- dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, toluolban stb.) hajthatjuk végre. Az acilezést célszerűen savmegkötőszer (például tercier aminok, mint például piridin) jelenlétében végezhetjük el, amely egyúttal az oldószer szerepét is betöltheti. A (TV) általános képletfl kiindulási anyagokat az a) eljárással analóg módon, (II) általános képletű vegyületek és HC * C-E-OH általános képletű vegyületek reakciójával állíthatjuk elő (mely képletben E jelentése a fent megadott). Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük - értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek toxicitása csekély. Az (I) általános képletű vegyületek közös jellemzője, hogy a központi benzidiazepin-receptorokhoz kifejezett affinitást mutatnak és ezért vagy kifejezett anxiolítikus, antikonvulzív, izomrelaxáns és szedatív-hipnotikus hatást fejtenek ki és/vagy trankcilláns hatású 1,4-benzidiazepinek vagy hatásukat a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtő más anyagok bizonyos hatásait vagy összes hatását részlegesen vagy teljesen szelektíven an tagonizálják. Az (I) általános képletű vegyieteknek a központi benzidiazepin-receptorokhoz mutatott affinitását a Life Science 20,2101-2110 (1977) és Science 198, 849-851 (1977) közleményekben ismertetett módszerekkel határozzuk meg. A módszer során mérjük, hogy a teszt-vegyület milyen mértékben gátolja a triciumozott Diazepam kötődését a cerebrális kortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokon. ICso (”50%-os gátlási koncentráció”) értéknek a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, amely a triciumozott Diazepam specifikus kötődését a cerebrális kortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokon 50%-kal gátolja. AzI. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek a fenti teszten kifejtett hatását mutatjuk be. I. Táblázat 3 Teszt-vegyület Benzodiazepin-receptorokon mutatott affinitás IC50 nmól/liter A 1,4 B 2,6 C 5,0 D 1,4 E 3,7 F 2,2 A-vegyület - 7-ldór-3-[3-(Cikloprópil-metoxi)- 1 -porpinil]-4,5-dihidro-5-metil-5H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; B-vegyület - [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metU-6- oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-il)-2 -propinüj-acetát; C-vegyület - 7-klór-3-[3-(ciklopropil-metoxi)- 3 -metü-1 -butinil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imida zo[l,5-a][l ,4]benzodiazepin-ó-on; D-vegyület - 7-ldór-3-[(Z)-5-hidroxi-3-metü-3- penten-l-inil]-4,5-dihidro-5-metü-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on; E-vegyület - 7-klór-3-(3-hidroxi-3-metü-4- penten-l-inil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; F-vegület - 7-klór-3-[(E)-5-hidroxi-3-metü-3- penten-l-inU]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények orálisan (például tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektálisan (például kúp) vagy parenterálisan (például injekciós oldat) adagolhatók. A gyógyászati készítmények előállítása oly módon történik, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot inert, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák hordozóanyagként például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatják. A lágyzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk; a lágyzselatinkapszulák - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - bizonyos esetekben nem is tartalmaznak hordozóanyagot. Az oldatok és szirupokkészítésénél hordozóanyagként például vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok hordozóanyagként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítésénél hordozóanyagként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldáskőzvetítőket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puff ereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, ületve gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet és adott esetben egy vagy további gyógyászatüag értékes anyagot egy vagy több inert gyógyászati hordozóanyaggal összekeverünk és galenikus formára hozunk. Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük - betegségek (különösen konvulziók és szorongásos állapotok) kezelésére vagy megelőzésére és(vagy trankvüláns hatású 1,4-benzodiazepinek vagy hatásukat a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtő más anyagok bizonyos hatá4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
