202531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202531 B sainak vagy összes hatásának részleges vagy teljes antagonizálására alkalmazhatók. A dózis tág határokon belül változtatható és természetesen az adott eset körülményeitől függ. A napi orális hatóanyagdózis általában körülbelül 0,1-100 mg. Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek felhasználása gyógyszerek (különösen konvulziók, szorongásos állapotok, feszült állapotok, izgalmi állapotok és alvási zavarok kezelésére, illetve megelőzésére és/vagy trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek vagy hatásukat a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtő más anyagok bizonyos hatásainak vagy összes hatásának részleges vagy teljes antagonizálására alkalmasgyógyászati készítmények) előállítására. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. Példa a) 5,20 g (14 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metü-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 1,04 g (18,5 millimól) propargü-alkohol, 70 mg bisz(trifenü-foszfin)-palládium(II)-diklorid és 10 mg réz(I)jodid 35 ml dietü-aminnal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot metüén-kloridból felvesszük. A szuszpenziót szűrjük és a szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk. Etanolból, illetve N,N-dimetü-formaraidból végzett két egymás után következő átkristályosítás után 200-252 *C hőmérsékelten olvadó 7-klór-4,5- dihidro-3-(3-hidroxi-l-propinil)-5-metü-6H-imi dazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. b) 4,5 g (15 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-(3- hidroxi-1 -propnil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][l ,4 ]benzodiazepin-6-ont 30 ml piridinben szuszpendálunk és 0-5 ”C hőmérsékleten 10 perc alatt 4,1 ml (20 millimól) kaprinsav-kloridot csepegtetünk hozzá. Ahűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük és 30 ml tömény sósavval pH 1 értékre savanyítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:3 arányú etü-acetát/metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Metüén-kloridból, petroléterből és hexánból történő átkristályosítás után 1,55 g [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metü-6-oxo-4H-imdiazo[l,5-a][l,4]benzodi azepin-3-U)-2-propinil]-dekanoátot kapunk, kitermelés 22%, op.: 70-72 °C. A fenti eljárással analóg módon a 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-propnü)-5-metü-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-onból az alábbi vegyületeket állítjuk elő: c) pivalinsavldoriddal történő reagáltatással [3- (7-klór-5,6-dihidro-5-metü-6-oxo-4H-imidazo[l, 5-a][l ,4]benzodiazepin-3-ü)-2-propnü]-pivalátot, op.: 143-145 'C (etü-acetátból); d) acetü-kloriddal történő reagáltatással [3-(7- klór-5,6-dihidro-5-metü-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a ][1,4]benzodiazepin-3-ü)-2-propnü]-pivalátot, óp.: 143-145 "C (etü-acetátból); d) acetü-kloriddal történő reagáltatással [3-(7-5 klór-5,6-dihidro-5-metü-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a ][l,4]benzodiazepin-3-U)-2-propnü]-acetátot, op.: 194-195 *C (metüén-kloridból és etü-acetátból); e) ciklohexánkarbonsavkloriddal történő reagáltatással [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metü-6-oxo-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-ü)-2-propinü ]-ciklohexán-karboxüátot, op.: 143-144 *C (etüacetátból és hexánból); f) benzoü-kloriddal történő reagáltatással [3-(7- klór-5,6-dihidro-5-metü-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a ][l,4]benzodiazepin-3-ü)-2-propnü]-benzoátot, op.: 152-154 ’C (etü-acetátból); g) cüdopropánkarbonsavkloriddal történő reagáltatással [3-{7-klór-5,6-dihidro-5-metü-ó-oxo- 4H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-ü)-2-pro pinüj-cüdopropán-karboxüátot, op.: 120-121 *C (etü-acetátból) áüítunk elő. 2. Példa a) 3,34 g (59 mülimól) frissen porított káliumhidroxidot 25 ml N,N-dimetü-formamidban szuszpendálunk és 4,0 g (13,2 mülimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-propinU)-5-metü-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd 2 *C-ra hűtjük és 4,95 g (31,1 mülimól) bróm-metü-ciklopropánt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd 2 ’C-ra hűtjük és 4,95 g (31,1 mülimól) brómmetü-ciklopropánt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vízbe öntjük és metüén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etü-acetátból és éterből történő kristályosítása után 4,0 g 7-klór-3-[3-(ciklopropü-metoxi)-1 -propinü]4,5-dihidro-5-metü-6H-im idazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on kapunk, kitermelés: 84%, op.: 124-126 *C A fenti eljárással analóg módon a 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-propnU)-5-metü-6H-imidaz o[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6Í-onból az alábbi vegyületeket állítjuk elő: b) 3-metoxi-benzü-kloriddal történő reagáltatással 7-klór-4,5-dihidro-3-[3-(3-metoxi-benzüoxi)-1 -propinü]-5-metü-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4] benzcxliazepin-6-ont, op.: 104-106 'C (metüén-kloridból és hexánból); c) 4-metoxi-benzU-kloriddal történő reagáltatással 7-klór-4,5-dihidro-3-[3-(4-metoxi-benziloxi)-1 -propinU]-5-metü-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4] benzodiazepin-6-ont, op.: 108-110 ‘C (etil-acetátból és hexánból); d) benzü-bromiddal történő reagáltatással 7- klór-4,5-dihidro-3-[3-(benzU-oxi)-l-propinü]-5- metü-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 108-109 ’C (metanolból és éterből); e) bróm-metü-ciklohexánnal történő reagáltatással 7-klór-4,5-dihidro-3-[3-(ciklohexü-metoxi)- 1 -propinü]-5-metü-6H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzo diazepin-6-ont, op.: 68-71 'C (etü-acetát és hexán elegyéből); f) propargü-bromiddal történő reagáltatással 7- klór-4,5-dihidro-3-[3-(2-propinüoxi)-l-propnü]-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
