202531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202531B

Találmányunk új imidiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű imidiazepin-származékok előállítására (mely képletben 5

az a- és ß-jelzösü szénatomokkal együtt valamely (a) általános képletű csoportot képez;

R jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 2- 6 szénatomos alkenücsoport vagy egy -OR’, -SR” vagy -OCOR’” csoporttal helyettesített 1-4 szén- 10 atomos alkilcsoport; ahol

R’ jelentése 2-5 szénatomos alkinücsoport vagy fenü-, halogén-fenü-, 1-4 szénatomos alkoxi-fenüvagy 3-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkücsoport; 15

R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R’” jelentése feni!-, 3-6 szénatomos cikloalküvagy 1-12 szénatomos alkücsoport;

R2 jelentése hidrogénatom és

R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkücsoport; vagy 20 R2 és R3 együtt trimetüéncsoportot képeznek;

R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkücsoport;

R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és amennyiben R2 és R3 együtt trimetüéncsoportot 25 képeznek, úgy az (I) általános képletű vegyületek a y-jelzésű szénatom vonatkozásában (S)- vagy (RS)konfigurációjúak).

Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakodinamücai tulajdonságokkal rendelkeznek. 30

Az (I) általános képletű vegyületek betegségek (különösen konvulziók, szorongásos állapotok, feszült áüapotok, izgalmi áüapotok és alvászavarok) kezelésére vagy megelőzésére étvágy trankvüláns hatású l;4-benzodiazepinek vagy hatásukat a köz- 35 ponti benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtő más anyagok egyes hatásának vagy összes hatásának részleges vagy teljes szelektív antagonizálható gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. 40

A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző legfeljebb 7 - előnyösen legfeljebb 4 - szénatomos csoportokat jelöl. Az „alkücsoport" kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogéncsoportok értendők (például metü-, etü-, n-propü-, 45 izopropü-, n-butU-, izobutü-, szekunder butü-, tercier butücsoport stb.). Az „alkoxicsoport” kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó, a fenti értelmezésnek megfelelő alkücsoportokra vonatkozik.

Az „alkenücsoport" kifejezésen egyenes- vagy el- 50

ágazóláncú, legalább egy olefines kettőskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportok értendők (például cisz- és transz-2-buten-2-U- és l-buten-3-ü-csoport). A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel, feltéve, hogy mást nem 55

közlünk.

Amennyiben R hidrogénatomot és R lös szénatomszámú alldlcsoportot képvisel, úgy R3 jelentése előnyösen metücsoport. Amennyiben R2 és R3 együtt trimetüéncsoportot képez, úgy a y-jelzésű 60

szénatom előnyösen (S)-konfigurációjú.

R4 és R5 közül az egyik előnyösen hidrogénatomot és a másik előnyösen hidrogén- vagy halogénatomot képvisel, így például R4 és R5 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy R4 előnyösen hidro- 65

1

génatomot és R5 fluoratompt vagy R4 előnyösen klór- vagy brómatomot és R5 hidrogénatomot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:

7-klór-3-[3-(ciklopropU-metoxi)-l-propinü]-4 ,5-dihidro-5-metU-6H-imidazo 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on;

[3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metü-6-oxo-4H-imid

azo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-ü)-2-propinü]-acetát;

7-klór-3-[3-(ciklopropü-metoxi)-3-metü-l-butinü]-5-metü-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

7-klór-4,5-düiidro-3-[(Z)-5-hidroxi-3-metü-3 -penten-1 -inü]-5-metü-6H-imidazo[l,5-a][l ,4] benzodiazepin-6-on;

77-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metU-4- penten-l-inü)-5-metü-6H-imidazo[l,5-a][l,4] benzidiazepin-6-on; és

7-klór-3-[(E)-5-hidroxi-3-metü-3-penten-l-inü]-5-metü-6H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon áüíthatjuk elő, hogy

a) valamely (II) iUtalános képletű vegyületet (mely képletben A, R2 és R3 jelentése a fent megadott ésX jelentése bróm-vagy jódatom, azzal a feltéteüel, hogy amennyiben az A és a 2 C atom helyén levő (a) általános képletű csoportban R4 és/vagy R5 halogénatomot képvisel, ez a halogénatom, fluorvagy klóratom, ha X brómatomot jelent; ületve fluor-, klór- vagy brómatom, ha X jódatomot képvisel) valamely (ül) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1 a fenti jelentésű); vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben E jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és R2, R3 és A jelentése a fent megadott) valamely -OR’ vagy OCOR’" csoport leadására képes szerrel étereztünk, ületve acilezünk (ahol R’ és R'” jelentése a fent megadott).

Az a) eljárás szerint a (II) és (Dl) általános képletű vegyidet reakcióját palládium(ll)só - például palládium-klorid vagy paüádium-acetát -, valamely szerves foszfin (példul trifenü-foszfon), réz(I)jodid és valamely szekunder vagy tercier amin (például dietü-amin vagy trietü-amin) jelenlétében végezzük el. Palládium(II)só és szerves foszfin helyett egy megfelelő komplex is felhasználható, például bisz(trifenü-foszf m)palládium(II) klorid. Oldószerként a fent említett szekunder vagy tercier amin szolgál vagy halogénezett szénhidrogének (például metüén-klorid), NJ4-dimetü-formamid vagy ezek elegye alkalmazható. A reakciót szobahőmérséklet és körülbelül 120 *C közötti hőmérsékleten végezhetjük el; előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása meüett történő forralása közben dolgozhatunk. A reakcióidő - a többi reakció-paramétertől függően - körülbelül 1-70 óra. A (D) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előáüíthatók.

A b) eljárás során egy hidroxücsoportot éterezünk vagy acüezünk. A reakciót a szakember által

2