202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202529B Valamely (Vüb) általános képletű olyan vegyületet, amelyben Rr aminocsoport, (I), (la), (I) vagy (Ib) általános képletű vegyületté több lépésen keresztül lehet alakítani. Először is egy diazónium-sót képzőnk, például az amino-vegyület alkáli-nitrittel való reagáltatásával, előnyösen kálium-nitrittel. A diazónium-sót a Sandmeyer-reakcióval in situ reagáltathatjuk, például kupro-cianiddal vagy valamely labilis cianocsoportot tartalmazó vegyülettel, például kálium-kupro-ammónium-cianiddal, vagy frissen kicsapott rézpor katalitikus mennyiségével valamely alkálifém-cianid, például nátrium-cianid vagy kálium-cianid jelenlétében. Ez a reakció részletesen van leírva, például a Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie (A szerves kémia módszerei) c. kiadványban (Thieme Stuttgart, 1952, Vin. kötet). A (TV), (IVa), (VII) vagy (Vllb) általános képletű vegyület (I), (la), (I) vagy (Ib) általános képletű vegyületté való átalakítása akkor, ha Rp a karboxücsoport funkcionális származéka, például karbamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkü-karbamoü-csoport, például terc-butü-karbonü-csoport, például erős vízelvonószerrel, mint foszfor-pentoxiddal, foszforilkloriddal, tionil-kloriddal, foszgénnel vagy oxalükloriddal vitelezhető ki. A vízelvonást előnyösen egy megfelelő bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Megfelelő bázis például egy amin, például tercier amin, mint tri-(l—4 szénatomos)-alldl-amin, mint trimetil-amin, trietüamin vagy etü-diizo-propü-amin, vagy N,N-di-( 1 -4 szénatomos)-alkil-anüin, például N,N-dimetU-anilin, vagy valamely gyűrűs tercier amin, például N(1-4 szénatomos)-alkü-morfolin, például N-metümorfolin vagy például egy piridin-típusú bázis, például piridin vagy kinolin. A formilcsoport a cianocsoporttá való átalakítását például úgy vitelezhetjük ki, hogy a formilcsoportot reakcióképes funkcionális származékává, mint például hidroxi-imino-metil-csoporttá alakítjuk és ezt a csoportot vízelvonó szerrel cianocsoporttá alakítjuk. Alkalmas vízelvonó szer a fentebb említett szervetlen vízelvonó szerek valamelyike, például foszfor-pentaklorid, vagy előnyösen valamely szerves sav anhidridje, például valamely alacsonyabb alkán-karboxilsav anhidridje, például ecetsav-anhidrid. A formilcsoport hidroxi-imino-metü-csoporttá való átalakítását úgy végezzük, hogy olyan (VII) vagy (VUb) általános képletű vegyületet, amelyben Rr formücsoport, úgy alakítható át (I), (la), (I*) vagy (Ib) általános képletű vegyületté, hogy azt egy bázis, például piridin jelenlétében D. T. Mowry módszere szerint (Chem. Rév. 42,251,1984) OJ4- bisz-(trifluor-acetü)-hidroxü-aminnal reagáltatjuk. Hacsak másképpen nincs megadva, a (TVa), (VIJ) vagy (VHb) általános képletű vegyületek (I), (la), (I) vagy (Ib) általános képletű vegyületekké való átalakítását inert oldószerben, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószer-elegyben végezzük, például karbonsav-amidban, például formamid, például dimetil-formamid, halogénezett szénhidrogénben, például metüén-kloridban, széntetrakloridban vagy klór-benzolban, ketonban, például aceton, ciklikus 9 éterben, például tetrahidrofurán, észterben, például etü-acetát vagy nitrüben, például acetonitril vagy ezek elegyeiben, adott esetben valamely alkohol, például metanol vagy etanol vagy víz jelenlétében, adott esetben csökkentett vagy növelt hőmérsékleten, például kb. -40-től kb. +100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja között, adott esetben iners gáz, például nitrogén-atmoszférában. c) eljárás: Valamely (V) vagy (Vb) általános képlet szerinti kiindulási anyagban azXi lehasadó csoport előnyösen egy észterezett hidroxicsoport, például 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, például acetoxicsoport vagy mezil-oxí-csoport, benzü-szulfonüoxi-csoport vagy toluol-szulfoniloxi-csoport vagy különösen halogénatom, például klóratom vagy brómatom. Megfelelő bázis például alkálifém- vagy földalkálifém-hidroxid, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, kétgyűrűs amidin, például 1,5- diaza-biciklo(5,4,0)-undec-5-én, előnyösen egy alkoholát, például nátrium-vagy kálium-metilát, -etilát, vagy terc-butüát, alkálifém-amid, mint lítiumdiizo-propil-amid, vagy alkálifém-hidrid, mint nátrium-hidrid. Amennyiben az R2 helyettesítő szabad vagy funkcionálisan módosított karboxilcsoport, a reakcióelegy lefolyása lényegesen könnyebbé válik és gyengébb bázisokat is használhatunk, mint például tercier aminokat, mint tri-(l—4 szénatomos)-alkil-aminokat, például trietil-amínt. A gyűrűzárást aprotikus szerves oldószerben vitelezzük ki, például dietü-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy ketonban, például acetonban vagy valamely araidban, például dimetü-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, vagy ezek elegyében, adott esetben a felsorolt oldószereknek valamely alkánnal, például n-hexánnal vagy petroléterrel képzett elegyében. A reakció hőmérséklete kb. -50 és +50 'C határok közötti, előnyösen -10 “C és szobahőmérséklet közötti. A reakciót előnyösen iners gázatmoszférában vitelezzük ki, például argon- vagy nitrogén-atmoszférában. d) eljárás: A (VI) vagy (VIb) általános képletű kiinduló anyagban azX2 lehasadó csoport jelentése előnyösen azonos a c) eljárásnál leírt Xi lehasadó csoportéval. Agyűrűzárást célszerűen bázis használatával végezzük, mint a fentiekben meghatározott tercier amin, például trietü-amin, vagy pedig egyáltalán semmiféle bázist nem használunk. e) eljárás: A reduktív aminálási reakciót például valamely szokásos hidrogénezési katalizátor, mint Raney-nikkel, platina vagy palládium/C katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel valamely hidrogént leadó szerrel, mint például nátrium-cianobórhidriddel, vitelezzük ki. g) eljárás: a dekarboxilezési reakció a szokásos dekarboxilezési módszerekkel vitelezhető ki, például savakkal, mint sósavval, célszerűen megemelt hőmérsékleteken. További reakciók Valamely (I) vagy (la) általános képletű vegyületet vagy annak 7,8-dihidro-származékát a tovább hidrogénezett (I) általános képletű származékokká, például a megfelelő (Ib) általános képletű 5,6,7,8-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
