202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202529B tetrahidro-származékokká redukcióval lehet átalakítani, például hidrogénnel valamely hidrogénező katalizátor, például platina vagy palládium jelenlétében, savas körülmények között, például ásványi savval, mint például sósav vagy palládium/C katalizátorral iners oldószerben, mint etanol vagy etilacetát, atmoszférikus nyomáson. Továbbá azok az (I) vagy (Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 karboxilcsoport, dekarboxilezhetők, és így egy más (I) vagy (Ib) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R2 hidrogénatom. E célból szokásos dekarboxilezési eljárások alkalmazhatók, például olyanok, amelyeket a g) alatti eljárásnál írtunk le. Az említett (I) általános képletű vegyületekben az R2 karboxilcsoport helyettesítő előnyösen ugyanazon szénatomhoz kötődik, amelyhez agCéH4-Ri helyettesítő. Egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben a gyűrűk kötődésében levő nitrogénatommal szomszédos szénatom C6H4-R1-csoporttal monoszubsztituált, például egy (Ib) vagy (Ic) általános képletű vegyület, amelyben R2 hidrogénatom, ugyanazon szénatomon tovább helyettesíthető R2- csopor tokkal bázikus körülmények közötti kondenzációval, amelyben az R2 helyettesítő reakcióképes származékát lehet felhasználni, például 1-4 szénatomos alkü-halogenidet, fenü-(l-4 szénatomos)alkil-halogenidet vagy 1-4 szénatomos alkil-diszulfidot Az alkalmas bázisok közé sorolhatók: alkálifém-alkoxid, mint kálium-terc-butoxid, alkálifémamid, mint lítium-diizopropü-amid vagy alkálifémhidrid, mint nátrium-hidrid. A közbenső termékek előállítása A (II) és (Ha) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő, például valamely (VIII) vagy (Vine) általános képletű vegyületet, amelyben az Rí és R2 helyettesítők jelentése azonos az (I) vagy (la), általános képletnél megadottal, hangyasavval vagy ennek reakcióképes funkcionális származékával, például hangyasavas ecetsav-anhidriddel reagál tatva. A (Hl) és (Hla) általános képletű vegyületeket példáid úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (V) általános képletű vegyületet, amelyben Xi hidroxilcsoport, n= 2, R2’ jelentése pedig az (V) általános képletnél megadott, előnyösen hidrogénatom és R2" hidrogénatom, vagy egy olyan (Vb) általános képletű vegyületet, amelyben Xi hidroxilcsoport, R2 pedig hidrogénatom, például dimetil-szulfoxiddal reagáltatunk, vízelvonó szerek jelenlétében, mint savanhidridek, például szerves karbonsavak anhidridjei, mint alifás vagy aromás karbonsavak vagy dikarbonsavak, például 1 -4 szénatomos alkán-karbonsavak anhidridjei, különösen ecetsav-anhidrid, 1-4 szénatomos alkán-karbonsavak vagy -dikarbonsavak vegyes anhidridjei ásványi savakkal, például acetil-klorid vagy oxalil-klorid, csakúgy, mint szervetlen savak anhidridjei, különösen a foszforsavé, mint foszfor-pentoxid. A fenti anhidridek, főleg a szerves karbonsavak anhidridjei, például az oxalilklorid, előnyösen dimetil-szulfoxiddal közelítőleg 1:1 arányban elegyítve használható. További vízelvonó vagy vízmegkötő szerek a karbodiimidek, elsősorban a diciklohexil-lcarbodiimid, a diizopropilkarbodiimid, vagy a ketén-imidek, például difenü-11 N-p-tolil-ketén-imin; ezeket a reagenseket előnyösen savas katalizátor jelenlétében használjuk, mint foszforsav vagy piridinium-trifluor-acetát vagy piridinium-foszfát. A kén-trioxidot ugyancsak használhatjuk vízelvonó- vagy savmegkötő-szerként, amely esetben szokványosán valamely komplex alakban, például piridinnel képzett komplexként kerül alkalmazásra. Később egy bázist adagolunk be, előnyösen egy olyat, amelyet a c) alatti eljárásnál felsoroltunk, például trietU-amint. A (IVa) általános képletű vegyületeket előnyösen az a) eljárás alatt leírtakkal analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (V) és (Vb) általános képletű vegyületek ismertek vagy amennyiben újak, iámért módszerekkel állíthatók elő, például egy másik (V) vagy (Vb) általános képletű vegyületet, amelyben Xi hidroxilcsoport, és amelyben mind Rr és R2” vagy R2 előnyösen hidrogénatom, halogénezőszerrel reagáltatunk, vagy a hidroxilcsoportot valamely szulfonsav vagy karbonsav reakcióképes funkcionális származékával. A halogénező szerrel végezett említett reakciót tionil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal a 4 089 955. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt halogénezési eljárás analógiájára vitelezzük ki. Areakciót valamely szulfonsav vagy karbonsav reakcióképes funkcionális származékával, például egy ásványi savval vegyes anhidriddel, például mezil-kloriddal, benzol-szulfonü-kloriddal vagy p-toluol-szulfonil-kloriddal, vagy acetü-kloriddal, ismert észterezési eljárásokkal vitelezzük ki. A (VI) és (VIb) általános képlet szerinti vegyületek ismertek vagy pedig, amennyiben újak, ismert módszerekkel állíthatók elő, például egy másik (VI) vagy (VIb) általános képletű olyan vegyületet, amelyben X2 hidroxilcsoport. Rí és R2 jelentése azonos a fentebb (I) vagy (Ib) általános képletnél megadottal és az imidazol NH-csoportja adott esetben hagyományos amino-védőcsoporttal, például tri-(l-4 szénatomos)-alkil-szüü-csoporttal, mint trimetil-szilil-csoport, védett, halogénező szerrel reagáltatunk vagy a hidroxilcsoportot valamely szulfonsav vagy karbonsav reakcióképes funkcionális származékával észterezzük. R2 előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, de különösen hidrogénatom. A halogénezési reakciót a 4 089 955. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárással analóg módon vitelezzük ki. A tárgybani reakciót valamely szulfonsav vagy karboxilsav funkcionális származékával, például ásványi savas vegyes anhidriddel, például mezil-kloriddal, benzol-szulfonil-kloriddal vagy p-toluol-szulfonil-kloriddal vagy acetil-kloriddal, ismert észterezési módszerekkel vitelezzük ki. A (VH) vagy (VHb) általános képletű vegyületeket a c) és d), továbbá az e) és g) alatt fentiekben leírt eljárásokkal analóg eljárásokkal állítjuk elő előnyösen. A (VIH) vagy (VIHa) általános képletű vegyületek ismertek, vagy amennyiben újak, ismert módszerekkel állíthatók elő, például a (XV) vagy (XVa) általános képlet szerinti vegyület hidrogénezésével, amely vegyületben Rí és R2 jelentése a fentiekben az (I) vagy (la) általános képletnél megadottal azo12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
