202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202529B rahidro-imidazo[l ,5-a]piridin. 33. példa 5-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin 1,65 g 5-(p-ciano-fenü)-3-etoxi-karbonil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridin 0,2 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 10 ml metanolra oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldatot forráspontig melegítjük, 5 ml 1 n sósavat adunk hozzá és 1 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és bepároljuk. A maradékot víz és etU-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva 5-(p-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridint kapunk; op.: 117-118 °C. A kiindulóanyagot a következők szerint állítjuk elő: 2.0 g 2-amino-metil-6-(p-ciano-fenil)-piridin 20 ml metüén-kloriddal -15 °C-on nitrogén-atmoszférában készített oldatát 1,4 g etü-oxalü-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, így állni hagyjuk 2 órán át, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml foszforoxi-kloridban oldjuk, a reakcióelegyet 15 órán keresztül visszafolyató hűtővel forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot metüén-klorid és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva olajat nyerünk. Ezt 100 g szilikagélen eluensként etü-acetátot használva kromatografáljuk és 5-(p-ciano-fenü)-3-etoxi-karbonil-imidazo[l ,5-a]piridint nyerünk; IR (KBr): 1720,2250 cm'1. 1.1 g 5-(p-ciano-fenü)-3-etoxi-karbonü-imidazo[l,5-a]piridint 30 ml etanolban 0,1 g palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 1 bar nyomáson 2 órán át hidrogénezünk, szűrünk és szárazra pároljuk. A nyert olajat víz és etil-acetát között megosztjuk. Aszerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva 5-(p-ciano-fenil)-3-etoxi-karbonü-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridint nyerünk; IR (KBr): 1720,2240 cm1. 34. példa 5-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin 0,24 g l-(p-ciano-fenü)-4-(4-imidazolü)-l-butanon 20 ml metanolos oldatát szobahőmérsékleten 0,2 g nátrium-ciano-bórhidriddel kezeljük. A pH-t 5,5-6 közé állítjuk tömény sósavval, és e határok között tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, a pH-t 2-re állítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és 5-(p-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridint nyerünk; op.: 117-118 ‘C. A kiindulóanyagot a következők szerint állítjuk elő: 6,95 g N-terc-butü-p-bróm-benzamidot 175 ml tetrahidro-furánban oldunk -70 'C-on nitro31 génatmoszférában és az oldathoz cseppenként 20,1 ml n-butü-lítiumot adunk (2,7 mól). 30 perc múlva lassan hozzáadjuk 5,35 g 4-(l-tritil-4-imidazolil)-butánsav 10 ml tetrahidrofuránra oldatát. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és 20 ml vizes ammónium-kloridoldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva l-(p-N-terc-butil-ammo-karbonü-fenü)-4-(l-triti l-4-imidazolil)-l-butanont nyerünk; IR (KBr): 1660,1690 cm1. 0. 5 g l-(p-N-terc-butil-amino-karbonü-fenü)-4- (l-tritü-4-imidazolü)-l-butanont 20 ml tionü-kloridban 3 órán át visszafolyató hűtővel forralunk, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes fázist 3x20 ml éterrel kivonatoljuk, a pH-t 10-re állítjuk és metüén-kloriddal újra kivonatolunk. A szerves fázist szárítás után bepárolva l-(p-ciano-fenil)-4-(4-imidazolü)-l-butanont kapunk; IR (KBr) : 1690, 2230 cm'1. 35. példa (-)- és (+)-5-(p-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin 20 mg-os adagokban racém 5-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridint viszünk fel 4,6x250 mm méretű béta-cüdo-dextrin kötőanyagra szilikagél oszlopra 7:3 arányú vízunetanol elegyet használva eluensként 0,8 ml/perc átfolyatási ütemben. Az egyps frakciókat vákuumban bepárolva (-)-5-(p-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridint, [a]25D- -89,2 és (+)-5-(p-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5]piridint kapunk ([a]25D- +85,02°). Mindkét vegyületet külön oldjuk fel acetonban és 1 mólekvivalensnyi éteres sósav oldattal kezelve megkapjuk klórhidrátjaikat, 82-83 °C op. (amorf), illetve 218-220 'C op. 36. példa Az előző példákban leírthoz hasonló módon a következő vegyületek is előállíthatok: 5-(m-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [l,5-a]piridin; 5-(o-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo [l,5-a]piridin; 5H-5-(3-ciano-fenü)-6,7-dihidro-pirrolo[l,2-c] imidazol; 5H-5-(2-ciano-fenil)-6,7-dihidro-pirrolo[l,2-c] imidazol; 5-(m-ciano-fenü)-imidazo[l,5-a]piridin; 5- (o-ciano-fenü)-imidazo[ 1,5-a]piridin; 6- (p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin; 8-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — amely képletben Rl jelentése ciano-, 1-4 szénatomra alkilcsoport, halogénatom, amino-, karbamoü- vagy 1-4 szénatomra alldl-karbamoü-csoport; e vegyületek 7,8-dihidro-származékai vagy to32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
