202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202529B 15 órán át keverjük és telített ammónium-klorid oldat feleslegével kezeljük. A vizes réteget elválasztjuk és 2x50 ml etü-acetáttal kivonatoljuk. Az összevont szerves kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és olajjá pároljuk be. A kapott 15,35 g anyagot 430 g szilikagélen éterrel kromatografálva 9,61 g etü-(5-l-tritü-imidazol-4-ü)-l-pent-2-enoátot kapunk. Op.: 86-88 “C. b) 9,20 g etU-5-(l-tritü-imidazol-4-U)-l-pent-2- enoát 460 ml vízmentes etanolos oldatát 1,88 g 10%-os palládium/csontszén katalizátorral atmoszférikus nyomáson 20 percen át hidrogénezzük, A katalizátort CeliteR-en való szűréssel távolítjuk el. Bepárlással szüárd anyagot kapunk, amely hexánból átkristályosítva 8,64 g etü-5-(l-tritü-imidazol-4-il)-l-pentanoátot eredményez; op.: 84-86 ”C. 28. példa 5-(4-ciano-fenil)-6-etoxi-karbonil-metU-5,6,7, 8 -tetrahidro-imidazo[ 1,5-a]piridin 1,27 g etü-5-[l-(4-ciano-benzü)-imidazol-5-ü]- 1 -pent-2-enoát 27 ml tetrahidrofurános oldatát nitrogénatmoszférában 5 "C-on 0,52 g kálium-butoxiddal kezeljük. A reakcióelegyet 5 °C-on 2 órán át keverjük és 10 ml 1 n sósavat adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk. Aszerves fázist 2xl0ml 1 nsósavval kivonatoljuk. Az összevont vizes fázisokat éterrel kivonatoljuk, pH-jukat 8-ra állítjuk és 3x15 ml metUén-kloriddal kivonatoljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A nyert terméket egy mólekvivalensnyi éteres sósav oldattal kezeljük. A nyert szilárd anyagot acetonból átkristályosítva 5- (4-ciano-fenü)-6-etoxi-karbonü-metil-5,6,7,8-tet rahidro-imidazo[l,5-a]piridint kapunk; op.: 126- 127'C. A kiindulóanyagokat a következőképpen állítjuk elő: a) 2,9 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot 250 ml metüén-kloridban oldva nitrogénatmoszférában - 78 °C-ra hű tünk és cseppenként 2,1 ml oxalil-kloridot adunk hozzá. 30 perc után -78 'C-on lassan hozzáadjuk 3-[l -(4-ciano-benzil)-imidazol-5-il]-l - propanol 18 ml dimetü-szulfoxidos oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 10,4 ml trietilamint adunk hozzá. Ezután szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és 4x100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva 4,13 g 3-[l-(4-ciano-benzü)-imidazol-5-il]-l-propion-aldehidet kapunk. IR (CH2CI2): 2750,2250,1732 cm'1. b) 23 mól lítium-diizopropü-amid oldatát, amelyet 3,2 ml diizo-propü-aminból és 9,2 ml (2,5 mól) n-butü-lítiumból állítottunk elő, 170 ml tetrahidrofuránban 0 'C-on, nitrogénatmoszférában -78 'C-a hűtünk és cseppenként 4,2 ml trietil-foszfono-acetátot adunk hozzá. 30 perc múlva lassan hozzáadj uk 4,1 g 3-[l-(4-ciano-benzü)-imidazol-5-il]-l-propion-aldehid 30 ml tetrahidrofurános oldatát. A reakcióelegyet -78 'C-on 2 órán át keverjük, szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és további 15 órán át keverjük. Ezután feleslegben hozzáadott telített ammónium-klorid oldattal a reakciót leállítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2x50 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az összevont szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárol29 juk. Sárga olajat kapunk, amelyet 20 g szüikagélen kromatografálva 3,56 g etü-5-[l-(4-ciano-benzü)imidazol-5-ü]-l-pent-2-enoátot nyerünk. IR (CH2CI2): 2240,1720 cm'1. 29. példa 5-(4-ciano-fenil)-6-karboxi-metil-5,6,7,8-tetra hidro-imidazo[ 1,5-a]piridin 0,21 g 5-(4-ciano-fenü)-6-etoxi-karbonü-metü-5.6.7.8- tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridin-hidroklo ridot 1,2 ml etanolban és 1,2 ml 1 n nátrium-hidroxidban szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, bepároljuk, a maradékot vízben újra oldjuk. A vizes fázist etü-acetáttal kivonatoljuk, pH-ját 2-es értékre áüítjuk, újra kivonatoljuk, semlegesítjük és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránnal dörzsöljük el. A szerves fázist éteres sósav oldattal kezeljük és 0,12 g 5-(4-ciano-fenU)-6-karboxi-metü-5,6,7,8- tetrahidro-imidazol[l,5-a]piridint nyerünk; op.: 209-211'C. 30. példa 5-benzü-5-(4-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidroimidazofl ,5-a]piridin-hidroklorid 0,80 mmól lítium-díizo-propü-amidot állítunk elő 0,12 g diizo-propü-aminból és 0,32 ml 2,5 mólos n-butü-lítiumból 6 ml tetrahidrofuránban 0 ‘C-on és ezt lassan hozzáadjuk 0,17 g 5-(4-ciano-fenü)-5.6.7.8- tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridin 2 ml tetrahidrofurános oldatához -78 'C-on. 0,5 óra múlva cseppenként 0,1 ml benzü-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, 5 ml vízzel hígítjuk, 1 n sósavval savanyítjuk, 20 ml éterrel hígítjuk és a fázisokat elválaszt juk. A vizes fázis pH- ját 7-re áüítjuk, 3x15 ml etü-acetáttal kivonatoljuk és a szerves kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrést követően bepárolva fehér habot nyerünk, amelyet moláris egyenértéknyi éteres sósav oldattal kezelve 5-benzü-5-(4-ciano-fenü)-5.6.7.8- tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridin-hidroklo ridot nyerünk; op.: 249-251 'C. 31. példa 7-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin-hidroklorid 7-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin-hidrokloridot (253-254 ‘C op.) a 7. példában leírthoz hasonló átalakítás-sorozattal áüítunk elő 7-(p-karbamoü-fenü)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridinből. 32. példa 7-(p-karbamoü-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imida zo[ 1,5-a]piridin-fumarát 7-(p-karbamoü-fenü)-5,6,7,8 -tetrahidro-imida zo[l ,5-a]piridin-f umarát (193-195 ”C op.) a 4. és 8 - 10. példákban leírtakhoz hasonló átalakítás sorozattal áüíthatő elő 4-(p-etoxi-karbonü-fenü)-píridinből. A reakció köztitermékei a következők: 6-ciano-4-(p-etoxi-karbonil-fenil)-piridin; 6-amínometü-4-(p-etoxi-karbonü-fenü)-piridin; 4-(p-etoxi-karbonü-fenü)-6-formü-amino-metü-piridin; 7- (p-etoxi-karbonü-fenü)-imidazo[l,5-a]piridin; 7- (p-etoxi-karbonü-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imida zo[l,5-a]piridin és 7-(p-karboxi-fenü)-5,6,7,8-tet-30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
