202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202529B din-hidrokloridot 5 ml tionil-kloriddal 30 percen át visszafolató hűtővel forralunk és szárazra pároljuk. A nyert olajat újra oldjuk 10 ml metUén-kloridban és 0 °C-on 1 órán át az oldaton ammóniát buborékolta tunk át. Az oldatot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk; bepárlással 5-(p-karbamoil-fenil)-imidazo[l,5-a]piridint nyerünk; op.: 228-230 "C (bomlás közben). 25. példa 5H-5-(4-terc-butü-amino-karbonü-fenü)-6,7-dihidro-pirrolo[l,2-c]imidazol 3,13 g 4-[3-(4-terc-butü-amino-karbonü-fenü)-3-klór-prop-l-ü]-l-tritü-imidazol 150 ml acetonitriles oldatát visszafolyató hűtővel 15 órán át forraljuk, lehűtjük és 150 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtővel további 15 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot víz és éter között megosztjuk. Az éteres fázist elválasztjuk és 2x15 ml 1 n sósavval mossuk. Az összevont vizes kivonatok pH-ját 8 -ra állítjuk be és metilén-kloriddal kivonatoljuk. A kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepárolva fehér habszerű anyagot kapunk. A terméket éterből kristályosítva 1,30 g 5H-5-(4-terc-butü-aminokarbonü-fenü)-6,7-dihidro-pirrolo[l,2-c]imidazolt nyerünk; op.: 136-139 °C. A kiindulóanyagot a következők szerint állítjuk elő: a) 6,0 g metü-3-(lH-imidazol-4-ü)-propionát és 11 ml trietU-amin 31 ml dimetü-formamidos oldatát 9,65 g trifenil-metil-klorid 110 ml dimetü-formamidos oldatával reagáltatjuk szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 2 órán keresztül. A reakcióelegyet 700 g jégre öntjük és a keletkezett szilárd anyagot szűréssel kinyerve, éterből átkristályosítjuk. 13,83 g metü-3-(l-tritü-imidazol-4-ü)-propionátot kapunk; NMR (CDCI3) delta- 2,75 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 6,5-7,5 (m, 17H). b) 44,4 mmól diizo-butü-alumínium-hidridet 29 ml toluolban hozzáadjuk 8,97gmetü-3-(l-tritüimidazol-4-ü)-propionát 175 ml metüén-kloridos oldatát, nitrogénatmoszférában -72 "C-on. 5 perc múlva 14 ml metanolt, majd 90 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni éa CeliteR-en szűrjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva sárga olajat kapunk. Ezt 280 g szüikagélen éterrel kromatografálva 4,13 g 3-(tritü-imidazol-4-U)-propion-aldehidet nyerünk olaj alakjában. IR (CDCI3): 2830,2740,1730 cm'1. c) 25 mmól n-butü-lítium 10 ml hexános oldatát cseppenként adjuk hozzá 3,19 g N-terc-butü-4- bróm-benzamid 250 ml tetrahidrofurános oldatához -70 °C-on, argonatmoszférában. 30 perc múlva 3,74 g 3-(l-tritU-imidazol-4-U)-propion-aldehid 100 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk lassan hozzá. A reakcióelegyet -70 "C-on 30 percig keverjük, 25 °C-ra felmelegedni hagyjuk, 25 °C-on 2,5 órán át keverjük, majd lefojtjuk a feleslegben levő telített ammónium-klorid oldattal. A vizes réteget elkülönítjük és 2x100 ml metüén-ldoriddal kivonatoljuk. Az összevont szerves kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 220 g szüikagélen 5:1 arányú éter:etil-acetát elegy-27 gyei kromatografálva olajos alakban 4-[3-(4-tercbutil-amino-karbonü-fenü)-3-hidroxi-prop-l-ül- 1 -tritü-imidazolt kapunk. IR (CDCI3): 1660 cm1. d) 3,21 g 4-[3-(4-terc-butü-amino-karbonü-fenü)-3-hidroxi-prop-l-U]-l-tritü-imidazol és 1,5 ml tionü-klorid 50 ml metüén-kloridos oldatát 1 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk, lehűtjük és 50 ml jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Fehér hab alakjában 4-[3-(4-terc-buíü-amino-karbonü-fenü)-3-klór-prop-1 -ü]-l -tritü-imidazolt nyerünk. NMR (0)03): delta-1,45 (s, 9H), 4,30 (t, J-6,0Hz, 2H). 26. példa 5H-5-(4-ciano-fenü)-6,7 -dihidro-pirrolo[ 1,2-c] imidazol-hidroklorid 1,25 g 5H-5-(4-terc-butü-amino-karbonü-fenü)-6,7-dihidro-pirrolo[l,2-c]imidazolt és 10 ml tionil-kloridot 1 órán át visszafolyató hűtővel forralunk, hűtünk és bepárlunk. A maradékot 10 ml kloroformban 0 °C-on újraoldjuk és lassan 10 ml jéghideg ammónium-hidroxidot adunk hozzá. A vizes réteget elkülönítjük, 3x20 ml kloroformmal kivonatoljuk és az egyesített szerves kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrünk, bepárlunk és 45 g szüikagélen 5% ammónium-hidroxidot tartalmazó etü-acetáttal kromatografálva olajat kapunk. Ezt moláris egyenértéknyi éteres sósavval kezelve 0,5 g 5H-5-(4-ciano-fenü)-6,7-dihidro-pirrolo[ 1,2-c]imidazol-hidrokloridot nyerünk. Op.: 227-228 *C. 27. példa 5H-5-(4-ciano-fenü)-6,7,8,9-tetrahidro-imida zo[ 1,5-a]azepin-fumarát 1,29 g 5H-5-(4-terc-butü-amino-karbonü-fenü)-6,7,8,9-tetrahidro-imidazo[ 1,5-a]azepint 10 ml tionü-kloridban 1 órán át visszafolyató hűtővel forralunk, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot metüén-klorid és jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát oldat között osztjuk meg. A vizes fázist elválasztjuk és 3x15 ml metüén-ldoriddal kivonatoljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyert olajat 26 g szüikagélen 5% metanolt tartalmazó metüénkloriddal kromatografáljuk. A terméket etanolban egy mólegyenértéknyi fumársawal kezelve 5H-5- (4-ciano-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-imidazo[l,5-a] azepin-fumarátot; op.: 153-155 *C. A kiindulóanyagot etü-5-(l-tritü-imidazol-4- ü)-l-pentanoátból áüítjuk elő az 5H-5-(4-terc-butü-amino-karbonü-fenil)-6,7 -dihidro-pirrolo[ 1,2-c]imidazol-etil-3-(l-tritü-imidazol-4-il)-propioná tból való előáUításával azonosan a következők szerint: a) 5,6 ml diizo-propü-amint 150 ml tetrahidrofuránban -70 °C-on nitrogénatmoszférában 14,5 ml 2,5 moláris butü-lítiummal kezelünk 30 percen át és cseppenként 7,2 ml trietü-foszfono-acetátot adagolunk be. 30 perc letelte után 10,09 g 3-(l-tritü-imidazol-4-ü)-propion-aldehid 50 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk lassan hozzá. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
