202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202529B kuumban lepároljuk és a maradékot 50 g szüikagélen éterrel kromatografálva etü-alfa-bróm-p-ciano-fenil-acetátot kapunk. 97,0 g 4-(3-trimetU-szüüoxi-propü)-lH-imidazol-l-N,N-dimetü-karboxamidot és 72,0 g etil-alfa-bróm-p-ciano-fenil-acetátot 300 g aceto-nitrilben 10 órán át visszafolyató hűtővel forralunk. Az oldatot jégfürdőn 0 ’C-ra hűtjük és néhány percen keresztül ammóniagázt buborékoltatunk át rajta. Vákuumban bepároljuk és a maradékot 500 ml 1 n sósavban oldjuk Az oldatot 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd éterrel kivonatoljuk. A vizes fázis pH-ját 50%-os nátrium-hidroxiddal 9-re állítjuk és az elegyet metüén-kloriddal kivonatoljuk. A metüén-kloridos kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva 1 -(alfa-etoxi-karbonü-p-ciano-benzü)-1 H-imida zol-5-propanolt kapunk. 5,75 g tionü-klorid 80 ml metüén-kloridos oldatához 8,4 g l-(alfa-etoxi-karbonü-p-ciano-benzü)lH-imidazol-5-propanolt szilárd formában részletekben adagolunk. Amikor az addíció tökéletesen lejátszódott, az oldatot 1,5 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk, jégen lehűtjük és leszűrve 5-(3-klórpropü)-1 -(alfa-etoxi-karbonü-p-ciano-benzü)- 1H -imidazol-hidrokloridot kapunk A sót metüén-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk A szerves kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva a szabad bázist kapjuk 8,1 g 5-(3-klór-propü)-l-(alfa-etoxi-karbonü-pciano-benzü)- lH-imidazol 50 ml tetrahidrofurános oldatát jégfürdőn 0 *C-ra hűtjük. 8,0 g kálium-tercbutoxidot szilárd alakban részletekben adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 10%-os ecetsavval semlegesítjük és metüénklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk Olajat kapunk, amit kevés acetonban feloldunk és éteres sósav oldattal semlegesítjük A szüárd anyag, amit kinyerünk, 5-(p-cianofenü)-5-etoxi-karbonü-5,6,7,8-tetrahidro-imidaz o[l,5-a]piridin. 20. példa 5-(p-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin 2,13 g 5-(p-amino-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridint 4 ml tömény sósavban és 10 ml vízben jégfürdőn lehűtünk és lassan 0,78 g nátriumnitrit 2 ml vízmentes oldatát adjuk hozzá. Az oldatot csepegtető tölcséren keresztül 3,0 g kuprocianid 10 ml vizes jéggel hűtött oldatához adjuk, a hőfokot 30-40 *C között tartva. A reakcióelegyet 1 órán át gőz-fürdőn melegítjük, lehűtjük és pH-ját 9-re állítjuk A szerves kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk A maradékot szüikagélen etü-acetáttal kromatografáljuk és a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 117-118 ”C. 21. példa 5-(p-amino-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-ajpirimidin 2,42 g 5-(p-karboxi-fenü)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin 100 mletüén-dikloridos ace-25 tát 6 ml tömény kénsavval kezeljük A reakcióelegyet 40 *C-ra melegítjük és 6 ml hidrazonsavat (2 mól; etüén-kloridban) adunk cseppenként hozzá. A gázfejlődés megszűnése után a reakcióelegyet bepároljuk A maradékot újraoldjuk vízben és pH-ját 10-re állítjuk. Avizesfázist 3x30 mlmetüén-Woriddal kivonatoljuk A szerves kivonatokat vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk és bepárlás után a cím szerinti vegyületet nyer jük IR (KBr): 3350,3450 cm'1. 22. példa Tabletták előállítása (10.000 tabletta, 10 mg hatóanyag-tartalommal) 5-(p-ciano-fenU)-5,6,7,8- -tetrahidro-imidazo[ 1,5-a]-26 piridin 100,00 g Laktóz 2.535,00 g Kukoricakeményítő 125,00 g Polietüén-glikol 6000 150,00 g Magnézium-sztearát 40,00 g Tisztított víz q.s. Az összes port 0,6 mm nyflású szitán engedjük át. Ezután a hatóanyagot, laktózt, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét megfelelő keverőben összekeverjük A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a polietüénglikol 260 ml oldatához adjuk, annak forrása közben. Az így keletkezett pasztát a porokhoz adjuk és granulálunk, amennyiben szükséges, további vízmennyiség hozzáadásával. A granulákat egy éjjelen át 35 °C-on szárítjuk, 1,2 mm átmérőjű szitán áttörjük, majd homorú, kettéosztott felsőrészű tablettaszerszámot használva tablettákká sajtoljuk Hasonlóképpen készülnek a tabletták, amelyek a leírásban szemléltetett vegyületeket hatóanyagként tartalmazzák 23. példa 1000 kapszula előáüítása, 20 mg hatóanyag-tartalommal 5-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8- -tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin 20,00 g Laktóz 207,00 g Módosított keményítő 80,00 g Magnézium-sztearát 3,00 g Az összes port 0,6 mm nyüású szitán eresztjük át. Ezután a hatóanyagot megfelelő keverőbe téve először a magnézium-sztearáttal, majd a laktózzal és a keményítővel homogénné keverjük 2-es méretű kemény zselatin kapszulákba, kapszulatöltő gépet használva egyenként 310 mg-ot töltünk a tárgybani keverékből. Analóg módra készülnek azok a kapszulák, amelyek a leírásban szemléltetett egyéb vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként. 24. példa 5-(p-karbamoü-fenü)-imidazo[l,5-a]piridin 0,18 g 5-(p-karboxi-fenü)-imidazo[l,5-a]piri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
