202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202529B 23 n kot felvesszük és Celite -en szűrünk. Bepárlással olajat nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk etü-acetáttal és a 117-118 *C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapjuk. 14. példa 5-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetraliidro-imidazo[l ,5-ajpiridin 85 mg 5-(p-bróm-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridint és 74 mg kuprocianidot 1 ml N.N'dimetü-formamidban nitrogénatmoszférában 11 órán át 120 "C-on tartunk. A reakcióelegyet lehűtjük, 10 ml vízzel hígítjuk és etü-acetáttal kivonatoljuk. A szerves kivonatokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyert olajat szilikagélen etü-acetáttal kromatografálva a 117— 118 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet nyerjük. 15. példa 5-(p-bróm-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin Nitrogénatmoszférában 0 "C-on 2 ml tetrahidrofuránban 0,12 ml diizopropü-aminból és 0,33 ml nbutü-lítiumból (2,5 mól) lítium-diizopropil-amidot készítünk, amelyet -78 °C-on 0,13 ml N.N.N’.N’tetrametü-etüén-diamin és 0,124 g 1 -(p-bróm-benzü)-5-(3-klór-propü)-lH-imidazolhoz adunk, amiket 2 ml tetrahidrofuránban oldottunk nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük, -78 *C-on telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá és 3x10 ml metüén-kloriddal kivonatoljuk. A szerves oldószeres kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepárolva a hidroklorídján keresztül tisztítható, cím szerinti vegyületet nyerjük, op.: 216 ’C. A kiindulóanyag előáüítása: a) l-(p-bróm-benzil)-5-(3-hidroxi-propil)lH-imidazol 11,2 g l-dimetü-karbamoü-4-(3-trimetü-szüüoxi-propü)-lH-imidazol és 12,49 g p-bróm-benzübromid oldatát 110 ml acetonban 24 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. Az oldatot 0 ‘C-ra hűtjük és a reakcióelegyen 5 percen keresztül ammóniagázt buborékoltatunk át. További 45 perces reagáltatás után szobahőmérsékleten, az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 ml 1 n sósav oldattal vesszük fel és 50 ml éterrel kivonatoljuk. A vizes fázis pH-ját 8-as értékre áüítjuk be, majd 5x50 ml etü-acetáttal kivonatoljuk. A szerves kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyert olajat 530 mg szüikagélen etü-acetát:metanol:telített ammónium-hidroxid (90:5:5) eleggyel kromatografáljuk és az a) cím szerinti terméket olajként nyerjük. NMR: delta 5,00 (s,2H). b) l-(p-bróm-benzil)-5-(3-kIór-propil)-lH- imidazol l-(p-bróm-benzü)-5-(3-hidroxi-propü)-lH-imi dazolt az le) példában leírttal analóg eljárás szerint kezelve a b) cím szerinti vegyületet kapjuk. 16. példa 5-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin 2,01 g 5-(p-formü-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imi-dazo[l,5-a]piridint és 0,96 g hidrazonsavat 30 ml benzolban külső hűtéssel szobahőmérsékleten tartunk, miközben cseppenként 0,8 ml tömény kénsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd semlegesítjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva olajat kapunk, amelyet szüikagélen etü-acetáttal kromatografálva a cím szerinti vegyületet nyerjük; op.: 117-118 "C. 17. példa 5-(p-ciano-fenü)-5-metütio-5,6,7,8-tetrahidro -imidazo[l ,5-a]piridin-hidroklorid 0 °C-on nitrogénatmoszférában 0,6 ml n-butü-lítiumból (2,5 mól) és 0,15 g diizopropü-aminból 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban lítium-diizopropüamidot készítünk és összehozzuk -78 "C-on 0,29 g 5-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5- ajpiridin 10ml tetrahidrofuránosoldatával.Areakcióelegyet 30 percen át keverjük és cseppenként 0,14 g dimetü-diszulf időt adunk hozzá. 30 perc után a hűtést megszakítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 10 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves fázist 1 n sósav oldattal mossuk. A vizes fázist semlegesítjük és etü-acetáttal kivonatoljuk. A szerves kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Ezt szüikagélen 5% izopropanolt tartalmazó etü-acetáttal kromatografáljuk. A nyert olajat acetonban újra feloldjuk, 0,1 ml 4 n éteres sósavval kezeljük és 204-205 "C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapjuk. 18. példa 5-(p-ciano-fenü)-5-etoxi-karbonil-5,6,7,8-tetr ahidro-imidazo[l ,5-a]piridin A 21. példában leírttal analóg módon, az 5-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[ 1,5-a]pirid in klórhangyasav-etüészterrel való reagáltatása a cím szerinti vegyületet eredményezi. IR(KBr): 1720,2240 cm'1. 19. példa 5-(p-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin 1,65 g 5-(p-ciano-fenü)-5-etoxi-karbonü-5,6,7,8-tetrahidro-imidazofl ,5-a]piridin oldatát 10 ml metanolban, amely 0,2 g nátrium-hidroxidot tartalmaz, 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, így az 5-(p-ciano-fenü)-5-karboxi-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]piridint kapjuk. A reakcióelegyet 1 órán átvisszafolyatóhűtővelforraljuk,lehűtjük és bepároljuk. A maradékot víz és etü-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, miáltal a cím szerinti vegyületet nyerjük, mely 117— 118 "C-on olvad. A kiindulóanyagot a következők szerint áüítjuk elő: 1,9 g etü-p-ciano-fenü-acetátot 50 ml diglimban 0,5 g (50%-os olajos emulzióban) nátrium-hidrid és 10 ml diglim elegyéből képzett zagyhoz adunk A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, 0 "C-ra hűtjük és részletekben 1,75 g N-brómszukcinimidet adunk hozzá. Az oldószert nagy vá-24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
