202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 2025298 6. példa 5-(p-terc-butü-amino-karbonü-fenü)-imidazo [l,5-a]piridin 0,4 g 5-(p-karboxi-fenü)-imidazo[l,5-a]piridinből 40 ml metilén-kloridban képzett zagyhoz szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 30 pl N,Nádimé til-formamidot, majd ezt követően 0,16 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet addig keverjük, míg a gázképződés befejeződik és 0,46 ml terc-butü-amint adunk hozzá cseppenként. 90 perc után a keverést abbahagyjuk és 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adagolunk be. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárlást követően a 128-131 *C- on olvadó, cím szerinti vegyületet nyerjük. 7. példa 5-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin-hidroldorid 1,13 g 5-(p-karbamoü-fenü)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin és 1,0 ml foszforoxi-klorid 30 ml kloroformos oldatát 15 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk, lehűtjük és toluollal lepároljuk. A nyert olajat 30 ml metilén-kloridban oldjuk, 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 30 ml jéghideg 50%-os ammónium-hidroxid oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és olajos maradékig pároljuk be. Ezt 20 g szüikagélre visszük és etil-acetáttal a cím szerintinek szabad vegyületét oldjuk le. Ezt 20 ml acetonban oldva 1,2 ml 3 n éteres sósav oldattal kezelve a 209-210 'C-on olvadó hidrokloridot nyerjük. 8. példa 5-(p-etoxi-karbonil-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-i midazo[ 1,5-a]piridin-hidroklorid 2,0 g 5-^)-etoxi-karbonü-fenü)-imidazo[l,5- ajpiridin 30 ml tömény sósavat tartalmazó 120 ml vízmentes alkoholos oldatát, 1,0 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 2,76 bar hidrogénnyomáson 60 °C-on, 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert lepárolva szilárd anyagot nyerünk, amelyet izopropanolból és éterből átkristályosítva a 164-166 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapjuk. 9. példa 5-(p-karbamoü-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imida zo[l,5-a]piridin 5,42 g 5-(p-karboxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridint és 75 ml tionil-kloridot 30 percen át visszafolyató hűtővel forralunk, lehűtjük és toluol hozzáadásával bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban újra oldjuk, 0 'C-ra hűtjük és addig vezetünk az oldatba gáz halmazállapotú ammóniát, amíg az telítődik. A reakcióelegyet 10 percen át ammónia-atmoszférában keverjük és a kivált szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki. A cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 181-183 °C. Etanolban a mólegyenérték szerinti fumársawal kezelve a 164- 166 'C-on olvadó (bomlás közben) fumarátot nyerjük. 10. példa 5-(p-toluil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,5-a]p 21 iridin-hidroklorid 0,36 g 5-(p-hidroxi-metü-fenü)-imidazo[l,5- ajpiridint 23 ml etanollal és 6,4 ml tömény sósavval 0,15 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 60 'C-on, 2,76 bar nyomáson 4 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk és a maradékot metilén-klorid és nátrium-hidrogén-karbonát oldat között osztjuk meg. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és olajjá pároljuk be. Ezt preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, etü-acetáttal eluálva. A klórhidrát sót acetonban készítjük, amely 1,1 egyenértéksúlynyi éteres sósav oldatot tartalmaz. A 173-175 'C-on olvadó, cím szerinti vegyületet nyerjük. 11. példa 5-(p-ciano-fenü)-7,8-dihidro-imidazo[l,5-a]pi ridin 0,24 g l-(p-ciano-fenil-metil)-5-(2-formil-etil)lH-imidazoIt 10 ml vízmentes alkoholban nitrogénatmoszférában 20 mg kálium-terc-butoxidot hozzáadva 2 órán át visszafolyató hűtővel forralunk, lehtűjük és bepárlás után a cím szerinti vegyületet nyerjük. IR (KBr): 2230 cm'1. A kiindulóanyag előállítása: a) l-(p-ciano-fenil-metil)-5-(2-formil-eti!)lH-imidazol 0,14 g dimetü-szulfoxid 5 ml metüén-kloridos oldatát nitrogénatmoszférában -78 *C-ra hűtjük le és cseppenként 0,1 ml oxalü-kloridot adunk hozzá. 30 perc múlva 0,24 g l-(p-ciano-fenü-metü)-5-(3-hidroxi-propü)-lH-imidazol 1 ml metüén-kloridos oldatának és 0,2 ml dimetü-szulfoxid elegyét adjuk lassan hozzá. A reakcióelegyet -78 'C-on 2 órán át keverjük és lassú ütemben 1 ml trietü-amint adunk hozzá. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy lassú ütemben szobahőmérsékletre melegedjen, 30 ml metüénkloriddal hígítjuk és háromszor, egyenként 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek folytán olajként kapjuk a cím szerinti vegyületet. NMR (60 MHz): delta 5,15 (s, 2H), 9,65 (s, 1H). 12. példa 5-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin 1,6 g 5-(p-ciano-fenü)-7,8-dihidro-imidazo[l ,5- ajpiridin 50 ml etü-acetátos oldatát atmoszérikus nyomáson 0,2 g 5%-os paüádium/csontszén katalizátor jelenlétében addig hidrogénezzük, amíg az elméleti hidrogén-mennyiséget felveszi. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert lepárolva a 117— 118 'C-on olvadó cím szerinti vegyületet nyerjük. 13. példa 5-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin 54 mg 5-(p-ciano-fenü)-imidazo[l,5-a]piridinhidrokloridot 5 ml metanolban szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 0,1 g 10%-os paüádium/csontszén jelenlétében 30 percen át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és az elegyhez 0,21 ml 1 nnátrium-hidroxid oldatot adunk. A szűrletet bepároljuk. 10 ml metüén-kloriddal a maradé-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
