202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202529B imidazol 1,82 g 4-(3-etoxi-karbonil-propil)-lH-imidazol 30 ml tetrahidrofuránban készített oldatát nitrogénatmoszférában 0,5 g nátrium-hidriddel (50%-os olajos szuszpenzióként) kezeljük 0 ‘C-on, 30 percen át. A reakcióelegyet hideg 0,5 n nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajat -78 "C-on 100 ml metilén-ldoriddal, nitrogénatmoszférában oldjuk és 12,82 ml düzobutüalumínium-hidridet (1,56 mól) adunk cseppenként hozzá. A reakcióelegyet -78 ’C-on 5 percig keverjük, 1 ml metanolt, majd 10 ml vizet adunk hozzá és Celite-n szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva az a) cím szerinti vegyületet kapjuk. b) 4-[4-(p-terc-biail-arrúno-karbonil-fenil)- 4-hidroxi-n-butil]-l-trimetil-szilil-imidazol 6,95 g p-(terc-butü-amino-karbonü)-bróm-benzolt 175 ml tetrahidrofuránban oldunk -70 °C-on nitrogénatmoszférában és cseppenként 20,1 ml nbutil-lítium (2,7 mól) hexános oldatát adjuk hozzá. 30 percnyi reagáltatás után 5,69 g 4-(3-formü-npropü)-l-trimetü-szilü-imidazol 10 ml tetrahidrofurán os oldatát adjuk lassan hozzá. A reakcióelegyet lassan engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni és 20 ml ammónium-kloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva a b) alatti cím szerinti vegyületet nyerjük. c) 4-[4-klór~4-(p-ciano-/enil)-n-butil]-lH- imidazol 4,5 g 4-[4-(p-terc-butü-amino-karbonü-fenü)- 4-hidroxi-n-butil]-l-trimetil-szilü-imidazolt 50 ml tionil-kloriddal egy órán át visszacsepegő hűtővel forralunk, majd hűtünk és bepárolunk. A maradékot metüén-kloridban és vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepárolva a c) alatti címvegyületet kapjuk. 3. példa 5-(p-ciano-fenil)-imidazo[l ,5-a]piridin 0,1 g 5-(p-terc-butü-amino-karbonü-fenü)-imidazo[ 1,5-a]piridint 3 ml toluolban 40 pl foszforoxikloriddal kezelünk 90 ‘C-on, 5 órán át. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot újra oldjuk 30 ml kloroformban 0 'C-on. Jéghideg ammónium-hidroxid oldatot adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen etü-acetáttal kromatografálva a 117-118 *C-on olvadó cím szerinti vegyületet nyerjük. A megfelelő hidroklorid 255- 257’C-on olvad. 4. példa 5-(p-etoxi-karbonil-fenil)-imidazo[l,5-a]pirid in 9,8 g 2-(p-etoxi-karbonü-fenü)-6-formü-aminometü-piridint és 11,15 g foszfor-oxikloridot 26 ml toluolban 15 órán át 90 *C-on melegítünk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml metilénkloriddal, amely 0 ’C-ra van hűtve, felvesszük és jéghideg telített ammónium-hidroxid oldat feleslegével bázikussá tesszük. A szerves fázist elválaszt19 juk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt szilárd anyagot 100 g szüikagélen vezetjük át és eluensként etü-acetátot használva oldjuk le. Kristályosítás után 118-119 *C-on olvadó, cím szerinti vegyületet nyerjük. A kiindulóanyagok előállítása: a) 6-cián-2-(p-etoxi-karboniI-fenil)-piridin 14,08 g 2-(p-etoxi-karbonü-fenü)-piridinhez cseppenként 8,9 ml 40%-os per ecetsavat adunk, olyan ütemben, hogy a reakció hőfoka 80-85 *C között maradjon. Az addíció tökéletes lejátszódása után a reakcióelegyet 3 órán át 90 *C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A perecetsav feleslegét nátrium-szulfit oldattal bontjuk el. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot metilén-kloriddal felvéve Celite -tel ismételten szűrjük. Lepárlás után 2-(p-etoxi-karbonü-fenü)-piridin- N-oxidot nyerünk, amelyet 8,66 g dimetü-szulfáttal kezelünk 62 ml toluolban 90 ’C-on, 3 órán keresztül. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot újra oldjuk 8 ml víz és 9,3 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat jéghideg elegyében. Hozzáadjuk lassú ütemben 13,64 g kálium-cianid 10 ml vizes oldatát és a reakcióelegyet 24 órán át 0 ‘C-on tartjuk. Metilén-kloriddal kivonatolunk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítunk és az oldószert elpárologtatva az a) cím |zerinti vegyületet nyerjük; IR (CH2CI2) 2200 cm b) 6-amino-metil-2-(p-etoxi-karbonU-fenil)piridin 16,23 g 6-cián-2-(p-etoxi-karbonü-fenü)-piridint atmoszférikus nyomáson 254 ml metanolban, amely 12,9 ml tömény sósavat és 2,63 g 10%-os csontszén/palládium katalizátort tartalmaz, addig hidrogénezünk, amíg 2 moláris egyenérték hidrogén el nem fogy. 6,9 g nátrium-metoxidot adunk hozzá és a katalizátort kiszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 20 ml metüén-kloridban újra old juk és a sókat szűréssel eltávolítjuk. Az oldószert lepárolva szüárd anyagot nyerünk, amelyet kloroformból átkristályosítva a 141-143 'C-on olvadó b) cím szerinti vegyületet kapjuk. c) 2-(p-etoxi-karbonil-fenil)-6-formiI-ami - no-metil-piridin 0,76 g 6-amino-metü-2-(p-etoxi-karbonü-fenü)piridint 10 ml hangyasavban 15 órán át 90 *C-on melegítünk; a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, ammónium-hidroxid telített oldatának feleslegével bázikussá tesszük és kloroformmal kivonatoljuk. A szerves kivonatokat szárítjuk és az oldószert lehajtva a c) cím szerinti vegyületet nyerjük, amelyet toluolból átkristályosítunk; op.: 119,5-120,5 ’C. 5. példa 5-(p-karboxi-fenü)-imidazo{ 1,5-a]piridin 1,18 g 5-(p-etoxi-karbonü-fenü)-imidazo[l,5- ajpiridint lOmletanolbanoldunkés 14ml 1 nnátrium-hidroxid oldattal visszafolyató hűtővel 3 órán át forralunk, lehűtünk és bepárolunk. A maradékot víz és etü-acetát között osztjuk meg. A vizes fázist elkülönítjük és pH-ját 5-re áüítjuk. A kivált szüárd anyagot kiszűrve, vízzel mosva és szárítva a 308— 310 ‘C között (bomlás közben) olvadó, cím szerinti vegyületet kapjuk. 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
