202527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinuklidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202527B C. )Ampullák hatóanyag 20 mg nátrium-klorid 10 mg kétszer desztillált víz q.s. ad 1,0 ml A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk a kétszer desztillált vízben, és az oldatot csíramentesen ampullákba töltjük D. ) Cseppek hatóanyag 5,0 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,1 g p-hidroxi-benzoesav-propüészter 0,1 g lágyított víz q.s. ad 100,0 ml A hatóanyagot és a konzerváló szereket a lágyított vízben feloldjuk, az oldatot szűrjük és 100 ml-es üvegekbe töltjük. Példák az (I) általános képletű vegyületek előállítására: 1. példa 3-(2-Propinü-oxi)-1 -azabiciklo[2,2,2]oktán 14,1 g(0,l mól) 3-hidroxi-l-azabiciklo[2,2,2]oktánnak borános komplexét 140 ml dimetü-formamidban, szobahőmérsékleten, nitrogén védőgáz alatt 4 g 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperzióval sójává alakítjuk át. A hidrogénfejlődés befejeződése után a reakcióelegyhez jeges hűtés közben hozzáadjuk 14,28g(0,12mól)propargil-bromidnak 10ml toluollal készült oldatát, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten három óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyhez 5 ml etanolt adunk, és ezt az elegyet rotációs bepárlókészüléken vákuumban bepároljuk. Abepárlási maradékot éter és 10%-os konyhasóoldat kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk majd bepároljuk. A sötétbarna olajként nyert bepárlási maradékot 75 ml tetrahidrofurán és 15 ml aceton elegyével felvesszük. Az így kapott oldatba jeges hűtés közben becsepegtetünk 30 ml 4 N sósavat (gázfejlődés). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még egy óra hosszat állni hagyjuk, majd a szerves oldószert lehajtjuk. A bepárlási maradékot kevés vízzel hígítjuk, és ezt a vizes oldatot petroléterrel (40-60 ”C forráspontintervallum), majd éterrel kirázzuk. A vizes fázist 40%-os kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. így szabad bázisként 6,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 41,8%), amit akvivalensnyi fumársawal fumaráttá alakítunk át. Olvadáspontja: 138-140 'C (etanol/éter elegyből átkristályosítva) ‘H-NMR spektruma (CH3OD): 6 6,66 (s, 2H, FU C-C CH); 4,25 (d, 2H, J-3 Hz, OCH2); 4,11 (m, 1H, OCH); 3,67-3,12 (m, 6H, 3 NCH2); 2,93 (t, 1H, J-3 Hz, -CH); 2,46-1,70 (m, 5H, -CH2-CH-CH2-). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 5 2. példa 3-(n-Propil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán A cím szerinti vegyület szeszkvifumarát jának olvadáspontja: 120-121 °C (acetonitrilből átkristályosítva) 3. példa 3-(2-Propinil-oxi)-l-<JzabicikIo[2,2,2]oktán rezotválása. a. ) (+)-3-(2-Propinil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán-fumarát 16 g (96,82 mmól) racém 3-(2-propinü-oxi)-lazabiciklo[2,2,2]oktán bázist és 18,22 g (48,41 mmól) (-)-dibenzoü-L-borkősav-monohidrátot melegítés közben feloldunk 160 ml acetonitrüben. Többszöri kristályosítással nyerjük a (+)-3-(2-propinü-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán dibenzoü-tartarátját. Olvadáspontja: 149-150 "C (bomlik) [ű]d - -43,1“ (c -1; víz) Az így nyert sót kevés vízben oldjuk, az oldatot 40%-os vizes kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és etü-acetáttal kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A kapott színtelen ola jból 0,8 grammot (4,9 mmólt) és 0,56 g (4,9 mmól) fumársavat kevés etanolban oldunk. Az oldatból éter hozzáadására kiválik a (+)-3-(2-propinU-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán-fumarát. Olvadáspontja: 145-147 °C [ce]D - +35,2' (c-1; víz) b. ) (-)-3-(2-Propinü-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán-fumarát Az a.) pont szerint nyert anyalúgot bepároljuk, és a bepárlási maradékot szabad bázissá alakítjuk át. 8 g (0,048 mól) szabad bázist és 9,11 g (0,024 mól) (+)dibenzoü-D-borkősav-monohidrátot acetonitrilben oldunk. Az oldatból az a.) pont szerinti eljárással analóg módon nyerjük a (-)-3-(2-propinü-oxi)- 1 -azabiciklo[2,2,2]oktán dibenzoü-tartarát ját. Olvadáspontja: 145-150'C (bomlik) [a]D- +43,4* (c-1; víz) Ebből a sóból 2,1 g (-)-3-(2-propinil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán-f umarátot nyerünk. Olvadáspontja: 145-147 °C [a]D--35'(c-l;víz) 4. példa 3-(2-Butinil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]okián A cím szerinti vegyület fumarátjának olvadáspontja: 131-132 °C (acetonitrüből átkristályosítva) 5. példa 3-(2-Metil-propil-oxi)-l -azabicikIo[2,2,2]o kián A cím szerint vegyület szeszkvifumarátjának olvadáspontja: 120-122 °C (metanol/éter elegyből átkristályosítva) 6. példa 3-Metoxi-metil-1 -azabiciklo[2,2,2]oktán A cím szerinti vegyület fumarátjának olvadáspontja: 133-136 "C (etanol/éter elegyből átkristályosítva) 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
