202527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinuklidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202527B 7. példa 3-Etoxi-metil-1 -azabiciklo[2,2,2Jokíán A cím szerinti vegyület fumarát-monohidrátjának olvadáspontja; 73-77 "C (etanol/éter elegyből átkristályosítva) 8. példa 3-(2-Propinil-oxi-metiI)-l-azabiciklo[2,2,2 Jokián A cím szerinti vegyület szeszkvioaxalátjának olvadáspontja: 88-90 °C (acetonitrüből átkristályosítva) 9. példa 3-Allil-tio-l-azabiciklo[2,2,2Jokián 2,86 g (0,02 mól) 3-merkapto-l-azabiciklo[2,2,2]oktánt 30 ml dimetü-formamidban oldunk, és az oldathoz nitrogén védőgáz alatt 2,24 g (0,02 mól) kálium-terc-butilátot adva a kiindulási vegyületet kálium sójává alakítjuk át. Végül a reakcióelegyhez keverés és jeges hűtés közben 2,42 g (0,02 mól) allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten háromnegyed óra hosszat keverjük, hígított sósavval megsavanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés vízben oldjuk, az oldatot 40%-os kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradék metanolos oldatát Kieselgellel töltött oszlopon engedjük át. Az oldószer lehajtása után nyers bázisként 2,9 g cím szerinti vegyük tét nyerünk, amit szeszkvioxalátjává alakítunk át. Olvadáspontja: 90-92 °C (acetonitril/éter elegyből átkristályosítva) 10. példa 3-Etil-tio-1 -azabiciklo[2,2,2Jokián A cím szerinti vegyület szeszkvioxalátjának olvadáspontja: 101-102 °C (acetonitril/éter elegyből átkristályosítva) 11. példa (-)-3-(2-Propinill-oxi)-l -azabiciklo[2,2,2] oktán 12,72 g (0,1 mól) (R)-3-kinuklidinolnak (lásd B. Ringdahl és társai; Acta Pharma Sueg. 16 (1979) 281. oldaltól) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0 °C-on, keverés közben, nitrogén védőgáz alatt hozzáadunk borán/tetrahidrofurán komplexnek 1 mólos tetrahidrofurános oldatából 100 ml-t. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még egy óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos konzisztenciájú bepárlási maradékot diklór-metán és telített konyhasó oldat kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A gyantás konzisztenciájú bepárlási maradékot ciklohexánnal eldörzsölve 12 g <R)-3-kinuklidinol/borán komplex kristályosodik ki (kitermelés: 85,1%). Olvadáspontja: 186-189 'C (bomlik) Az így nyert komplexet propargil-bromiddal az 1. példával analóg módon reagáltatva nyerjük a cím szerinti vegyületet. A nyers bázist desztillációval (forráspont: 121 °C/20 mbar) tisztítjuk. A tisztított 7 bázist és ekvivalensnyi fumársavat metanolban oldunk, és az oldathoz étert adva a cím szerint vegyület hidrogén-fumarátja válik ki. Olvadáspontja: 149-151 *C [aj D - -36,3° (c -1; víz) 12. példa (+)-3-(2-Propinil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2] oktán (S)-3-Kinuklidinolból all. példával analóg módon nyerjük a cím szerinti vegyület hidrogén-fúrna - rátját. Olvadáspontja: 149-151 “C [ű]11 * * * * * * * * * * * 23d - +36,5" (c-1; víz) Az (I) általános képletű vegyületek kvaterner ammóniumsóit ismert módon, az (I) általános képletű vegyület és megfelelő kvatemerezőszer, például alkil-halogenid, így metü-jodid; dialkil-szulfát, így dimetil-szulfát; trifluor-metánszulfonsav-metilészter, alkü-tozilát, így p-toluolszulfonsav-metilészter reagáltatásával poláros oldószerben, például nitrometánban, acetonitrüben vagy alkoholban, a kvatemerezőszer reakcióképességétől függően jeges hűtés közben, illetve a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten állítjuk elő. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű új kinuklidinszármazékok - a képletben R 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinücsoportot jelent, X oxigén- vagy kénatomot jelent, n értéke 0, ha X kénatom, és n értéke 0,1 vagy 2, ha X oxigénatom, azzal a megszorítással, hogy a -(CH2)n-X-R általános képletű csoport a metoxi-, etoxi-, allil-oxi- és metoxi-etil-csoporttól eltérő -és optikai izomerjeik, valamint savaddíciós sóik, illetve kvaterner ammonium sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű, nitrogénatomján védett, hidroxi-, illetve merkapto-kinuklidin-származékot vagy optikai izomerjét - a képletben X jelentése, n értéke a fenti és Z védőcsoportot jelent, és ha X kénatomot jelent, úgy a Z védőcsoport elhagyható - bázissal deprotonálunk, az így nyert alkoholátot, illetve tioalkoholátot egy (ül) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk - a képlet R jelentése a fenti, és Y könnyen eliminálható csoportot jelent - majd a Z védőcsoportot lehasítjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává vagy kvaterner ammonium sójává alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben optikai izomerjeire rezolváljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2-propiniloxi)-l-azabiciklo/2.2.2/oktán, optikai izomerjei és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagál tatunk. 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, X és n az 1. igénypontban megadott - vagy optikai izomerjét, vagy ezek élettanilag elfogadható savaddíciós sóját vagy kvaterner ammónium sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
