202527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinuklidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202527B A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! új kinuklidinszármazékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya felöleli az (I) általános képletű vegyületek racemátjait és optikai izomerjeit, valamint fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóit és kvatemer ammonium sóit is. Az (I) általános képletben R 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil-vagy 3-5 szénatomos alkinilcsoportot jelent, X oxigén- vagy kéntatomot jelent, és n értéke 0, ha X kénatom, és n értéke 0,1 vagy 2, ha X oxigénatom, azzal a megszorítással, hogy a (CH2)n-X-R általános képletű csoport metoxi-, etoxi-, allil-oxi- és metoxi-etil-csoporttól eltérő. Ebben az értelmezésben alkilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkücsoportot, így például metil-, etil-, propil-, butü-csoportot, illetve elágazó szénláncú izomerjeiket, így például i-propil-, i-butil-, terc-butilcsoportot értünk; alkenilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú, egy kettőskötést tartalmazó 3-5 szénatomos alkenilcsoportot, így például propenil-, butenü-, pentenilcsoportot értünk; és végül alkinücsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú, egy hármas kötést tartalmazó 3-5 szénatomos alkinilcsoportot, így például propnil-, butinil- és pentinücsoportot értünk. Előnyösek azok az alkenü- és alkinücsoportok, amelyekben a kettős, ületve a hármas kötés a szénlánc végén van. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X oxigénatomot jelent, n értéke 0 vagy 1, és R 1-3 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenü- vagy 3-4 szénatomos alkinücsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek némelyike már ismert. így L. Stotter és társai ismertetik a 3-as helyzetben metoxi-, etoxi- és allü-oxicsoporttal szubsztituált kinuldidint (lásd Heterocycles, 25. kötet (1987) 251. oldaltól). Ismert továbbá a 4-es helyzetben metü-tiocsporttal szubsztituált kinuklidin (lásd Helvetica Chim. Acta 57. kötet (1974) 2339. oldaltól). A szerzők nem tesznek utalást ezeknek a vegyületeknek gyógyszerkénti felhasználásáról. Végül ugyancsak ismert a 3-as helyzetben metoxietü-, illetve metil-tio-etilcsoporttal szubszitutált kinuklidin is. Az (I) általános képletű vegyületeket a Stotter által ismertertett eljárással analóg módon állíthatjuk elő. (II) általános képletű, nitrogénatomján megvédett hidroxi-, ületve merkapto-kinuklidinszármazékokat, erős bázissal deprotonáljuk, majd az így nyert alkoholátokat, iüetve tioalkoholátokat (Hl) általános képletű alküezőszerrel reagáltatjuk, a képletben R a fenti jelentésű és Y könnyen lehasítható elminálódó csoportot, így például halogénatomot vagy p-toluolszulfonátcsoportot jelent. A reakciót közömbös szerves, poláros oldószerben, így például dimetü-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban hajtjuk végre. A deprotonálást és a hidroxivegyületnek fémsóvá való átalakítását előnyösen szobahőmérsékleten vagy kissé emelt hőmérsékleten hajtjuk végre, az ezt követő alkilezést pedig előnyösen jeges hűtés közben. A reakció befejezése 1 után a védőcsoportot lehasítjuk és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává vagy a megfelelő kvatemer vegyület tá alaki tjük át. Az átalakításhoz szükséges reakciófeltételek ismertek. Előnyös kvatemer vegyületek a metojodidok és a metobromidok. A deportonálási reakcióhoz előnyös reagensek a nátrium-hidrid, nátrium-amid, az alkálifémalkoholátok, így példáid a kálium-terc-butüát. A találmány szerinti vegyületeknek, az oldaüánc helyzetétől függően, egy vagy két királis centrumuk van. A racemátok szétválasztását ismert módszerekkel, így péládul kromatográfiával vagy kristályosítással hajtjuk végre, és a szétválasztáshoz adott esetben királis vagy prokirális segédanyagokat használunk. Úgy is eljárhatunk, hogy a szintézist optikailag aktív kiindulási vegyületekből hajtjuk végre. Wolfgang Eckert és társai eljárást ismertetnek a kinuklidin-tioéterszármazékok előállítására, amely elsősorban a 4-es helyzetben szubsztituált származékok előállítására alkalmas (lásd Helvetica Chim. Acta 57. kötet (1974) 2339. oldal). A kiindulási vegyületként alkalmas (I) általános képletű olyan hidroxi- vagy merkapto-kinuklidinek előáüítása, amelyek képletében X oxigén- vagy kénatomot és R hidrogénatomot jelent, önmagában ismert analógeljárásokkal történik. Ilyen eljárást ismertet például K. B. Shaw; Canadian Journal of Chemistry 43. kötet, 3112. oldal (1965) és a DE-OS1938 546. Amerkapto-kinuklidinnek a megfelelő tioéterszármazékká való átalakítása gyakran már gyengén alkalikus közegben is sikerül (lásd A Schöberl és A Wagner a Houben-Weyl: „Methoden der organischen Chemie” c. könyvének 93. oldalától, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1955)), és amely eljárásnál az oxiéterek szintéziséhez egyébként szükséges védőcsoportot nem keü alkalmaznunk. Az (I) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. így ezek a vegyületek a kötődési vizsgálatok során affinitást mutatnak a muszkarin receptorokhoz, és muszkarinagonisztikus GTP-eltolódást (GTP - guanozin-trifoszfát) okoznak (lásd Birdsaü, N.I. M, E. C. Hume és I. M. Stockton; T. I. P. S. Supplement, Proc. Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors (1984), szerkesztők: Hirschowi tz, Hammer, Giacchetti, Klirns, Levine; kiadó: Elsevier, 4. - 8. oldal). A receptorokhoz való kötődési vizsgálatokat az alábbi szakirodalmi közlemény szerint végeztük el: A Closse, H. Bittiger, D. Langenegger és A Wahner; Neunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 335, 372-377(1987). A. táblázat: Receptorkötődési vizsgálat Jelzett vegyület: L(+)cisz(2-metü-H)-N,N,N- trimetil-l,3-dioxolán-4-metánammónium-jodid NET-647, Fa.NEN (New England Nuclear DU PONT). Szerv: cerebrális cortex (patkány) A. táblázat (I) általános képletű vegyületek, a képletben n értéke 0 és X oxigénatomot jelent. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
