202526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-OH-kinolin-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU202526B A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű a 2-es helyzetben adott esetben éterezett vagy észterezett dihidroxU-csoportot tartalmazó szubsztituenssel helyettesített 4-OH-kinolin-karbonsavszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vagy sóik képletében X jelentése 7 vagy 8-as helyzetben elhelyezkedő halogénatom vagy trifluor-metilcsoport, Rl jelentése tiazolilcsoport, vagy R-2 és R-3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, rs általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoportvagy R2 és R3 jelentése együttesen izopropüidéncsoportot jelentenek, R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek savakkal vagy bázisokkal képzett addíciós sóinak előállítási eljárása is. Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 és R3 mindegyikének jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy í* általános képletű csoport, amelyben Rs jelentése 1 -4 szénatomos alkücsoport vagy fenilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületekben, ha X jelentése halogénatom, az előnyösen klóratom. Ha a találmány szerinti (I) ál tlaános képletben R2 vagy R3 vagy R4 jelentése alkilcsoport, az előnyösen metü-, etil-, propü-, izopropü-, butü- vagy izobutil-csoport. Ha R2 vagy R3 jelentése r; általános képletű csoport, R5 jelentése előnyösen metü-, etil-, n-propii- vagy fenücsoport. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói közül előnyösek a következő savakkal képzett sók: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, alkü- vagy arüszolfonsavak, például metán- vagy ptoluolszulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képzett addíciós sói közül előnyösek például az alkálifémekkel, így például nátriummal vagy káliummal, továbbá a trimetil-aminnal vagy dimetil-aminnal képzett sók. Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében X a 8-as helyzetben van és jelentése trifluor-metü-csoport, továbbá előnyösek azok, amelyek képletében Rt jelentése 2-tiazolücsoport vagy R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított következő vegyületek, valamint só1 ik: 2-(l,2-dihidro-etü)-4-hidroxi-N-(2-tiazolü)-8-trifluor-metü-3-kinolin-karboxamid, 2-( 1,2-dihidro-propil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolü) -8-triJfluor-metü-3-kinolin-karboxamid, 2-[l,2-bisz(l-oxo-propoxi)etU]-4-hidroxi-N-(2-tiazolü)-8-trifluor-metü-3-kinolin-karboxamid. A találmány szerinti el járással az olyan (I) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkücsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R, R4 és X jelentése a fenti - úgy állítjuk elő, hogy egy (H) általános képletű vegyületet - a képletbenX és R4 jelentése a fenti, R’3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport ésX’ jelentése halogénatom - egy (HU) általános képletű vegyülettel - a képletben Rt jelentése a fenti - reagáltatunk, amikoris (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, X, X’, R’3 és IU jelentése a fenti - kapunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet alkálikus szer jelenlétében ciklizál juk és a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben X, R, X\ R’3 és R4 jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyületté - a képletben X, Rí, R’3 és R4 jelentése a fenti - alakítjuk, amelyet savas hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyülettá alakítunk - amelynek képletében Ri, R* és X jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - és amelyet kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében X, Ri, R2 és R4 jelentése a fenti, és R3 jelentése hidrogénatom, majd kívánt esetben az egy vagy két hidroxilcsoportot éterezzük vagy észterezzük, amikoris olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 és/vagy R3 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy r* csoport, amelyben R5 jelentése a fenti, vagy R2 és R3 együttesen izopropüidéncsoport. Továbbá fenti eljárással nyert (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kívánt esetben savval vagy bázissal sóvá alakítunk. A találmány szerinti eljárásnál, ha a (II) általános képletű vegyületben X’ jelentése klóratom, a (HU) képletű vegyülettel való reakciót szerves lítium-vegyület vagy lítium-amid, előnyösen butU-lítium vagy lítium-diizopropü-amid jelenlétében alacsony hőmérsékleten, előnyösen -70 ’C környezetében végezzük. A reakciókörülmények a fenti reakciónál azonosak a0141713 számú európai szabadalmi leírásban megadottakkal. A (TV) általános képletű vegyület ciklizálását alkálifém-vegyület, előnyösen alkálifém-karbonát, - hidrid vagy amin, így például nátrium-hidrid, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, piperidin, 4- amino-piperidin, dimetU-amino-piridin, trietilamin, l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán vagy l,5-diazabiciklo[5,4,0]undec-5-én jelenlétében végezzük. A ciklizálásnál oldószert, így például tetrahidrofuránt, benzolt vagy toluolt is alkalmazunk. Az (VI) általános képletű vegyületek savas hidrolízisét előnyösen sósavval végezzük, de más savak, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
