202526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-OH-kinolin-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202526B így például kénsav is használható. Olyan (I) általános képletű vegyületek átalakítását, amelyek képletében R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, például trimetil-szilil-jodid vagy bór-tribromid jelenlétében végezzük, általában oldószer, így például acetonitril vagy metil-klorid jelenlétében. Az egy vagy két hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek észterezését vagy éterezését ismert eljárások szerint végezzük. Az izopropilidén-származékok előállítását savak például p-tuoluolszulfonsav jelenlétében végezzük. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom, X, R, R4 jelentése a fenti - úgy is végezhetjük, hogy egy (IIa) általános képletű vegyületet - a képletben R4 jelentése a fenti - (HU) általános képletű vegyülettel - a képletben Rí jelentése a fenti - reagál tatunk, majd a kapott (TVa) általános képletű vegyületet alkálikus vegyület jelenlétében ciklizáljuk és a kapott (Va) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében X, Rí és R4 jelentése a fenti és amelyben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, majd kívánt esetben a kapott vegyületet a megfelelő észterszármazékká alakítjuk, és ekkor R2 és/vagy R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy csoport és az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 és R3 jelentése hidrogénatom kívánt esetben acetonnal kezelünk, és bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyület kívánt esetben savval vagy bázissal sóvá alakítunk. A (IIa) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületté való átalakítását, valamint az (Va) általános képletű vegyületek ciklizálását az előzőekben leírtak szerint végezzük. Az (Va) általános képletű vegyületek (I) általános képletű dihidroxilezett vegyületté való átalakítását előnyösen kálium-permanganáttal trietil-benzil-ammónium-klorid jelenlétében végezzük. Az (I) általános képletű vegyület hidroxilcsoportjainak észterezését vagy éterezését ismert eljárások szerint végezzük. A találmány szerinti el járással előállított (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak előnyös farmakológiái hatásuk, elsősorban analgetikus és gyulladáscsökkentő hatásuk van és így előnyösen alkalmazhatók krónikus gyulladásos megbetegedések kezelésére. Különösen aktívak a következő vegyületek és sóik; 2-(l,2-dihidroxi-etil)-3-hidroxi-N-(2-tiazolü)-8-trifluor-metü-3-kinolin-karboxiamid, 2- (l,2-dihidroxi-propil)-3-hidroxi-N-(2-tiazoli l)-8-trifluor-metü-3-kinolin-karboxamid, 3- kinolin-karboxamid, 2-[ 1,2-bisz( 1 -oxo-propoxi)-etü]-4-hidroxi-N(2-tiazolil)-8-trifluor-3-kinolin-karboxamid. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok alkalmasak degeneratív gyulladásos megbetegedések, így például osteoarthrosis, különböző kollagén (pl. tendinitis) vagy reumatikus megbete3 gedések (pl. reumatikus polyarthritis, ankylosis spondylarthtritis) kezelésére, valamint auto-immun jellegű betegségek, pl. lupus arrythematosus, glomerulonephritis, multiplex sclerosis kezelésére, továbbá különböző izom, ideg- vagy ízületi eredetű fájdalmak, pl. migrén, övsömös stb. kezelésére fertőzéses és lázas állapotokban egyaránt. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket adagolhatjuk orálisan, rektálisan vagy helyileg bőrön és izomzaton. A készítmények előállíthatok szilárd vagy folyékony formában, így például sima és bevonatos pasztillák, tabletták, kaszulák, granulátumok, kúpok, injekciózható készítmények, kenőcsök, krémek, paszták vagy aeroszolok formájában ismert eljárások szerint oly módon, hogy a hatóanyagot ismert hordozóanyagokkal elkeverjük. Hordozóanyagként alkalmazhatók például a következők: talkum, gumi arábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes- vagy nem-vizes anyagok, növényi és állati eredetű zsírok, paraffin-származékok, glikolok, valamint különböző egyéb segédanyagok, például nedvesítőszerek, emulgeátorok, diszpergáló- és konzerválószerek. Az adagolás függ az alkalmazott készítmény formájától, a kezelendő betegtől és betegségtől. Felnőtt betegek esetében a napi adag például 20 és 2 g közötti mennyiség, orális adagolás esetén. A kiindulási (II) általános képletű vegyületek például a 40573 számú európai szabadalmi leírásban közöltek szerint állíthatók elő. A (II), (Ha). (IV), (TVa). (V), (Va), és (VI) általános képletnek megfelelő vegyületek újak. A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákkkal közelebbről illusztráljuk. 1. Példa 4-Hidroxi-2-( 1 -hidroxi-2-metoxi-etil)-N-(2-ti azolü)-8 -(trifluor-metü)-3 -kinolin-karboxamid A lépés: 2-[(2-klór-3-metoxi-l-oxo-propil)amino]-ß-oxo-N-(2-tiazolil)- 3-trifluor-metil-benzolpropánamid 0 ‘C hőmérsékleten 350 ml n-butü-lítium hexános oldatát 1100 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 34 g 2-acetil-amino-tiazolhoz adagoljuk, majd lehűtjük -70/75 ”C-ra és hozzáadunk 36,78 g 2-(lklór-2-metoxi-etil)-8-trifluor-metü-4H-3,1 -benz oxazin-4-ont (előállítása a 40 573 sz. európai szabadalmi leírás 12. példája szerint 2-klór-3-metoxipropionsavból (Chem. Bér. 92,1959,1 081-7) és 2- amino-3-trifluor-metil-benzosav 250 ml tetrahidrofurános oldatából kiindulva). A kapott oldatot vizes sósav oldatba öntjük és éterrel extraháljuk, az extraktumokat 1 n sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, elválasztjuk, éterrel mossuk, szárítjuk. A tennék 33,35 g cím szerinti vegyület, op: 190 °C. Elemanalízis a C17H15N3O4F3SCI (449,845) képletű vegyületre számított: C% 45,39 H% 3,36 N% 9,34 F% 12,67 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
