202525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202525B A találmány az (I) általános képletű új beztiazolszámrazékok, sóik, illetve a piperazin-vegyületek N-oxidjai és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az (I) általános képletben Rí jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, -NR2R3 jelentése 4-(l-4 szénatomos alkil)-piperidino-, 4-(l-4 szénatomos alkil)-piperazinovagy piperidinocsoport, R.4 jelentése -NR5R6 általános képletű csoport, mely lehet hexahidroazepino-, morfolino-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubszituált piperidinocsoport, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoport, 4-(l-4 szénatomos alkanoil)-piperazino-, 4-(2-5 széüatomos karbalkoxi)-piperazino-csoport, vagy prolii- vagy arginilcsoport, vagy olyan -NR5R6 általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatom és Ró hidroxilcsoporttal, -N(l-4 szénatomos alkil)2 csoporttal vagy -NR2R3 csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy jelentése olyan (IVa) átlalános képletű csoport, ahol R71 -4 szénatomos alkilcsoport. Az alkilcsoport előnyösen a metilcsoport, továbbá etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izo-butOcsoport, szek-butilcsoport, terc-butil-csoport. Az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak. Felhasználhatók parazita férgek úgymint nematódák, cestodák és trematódák elpusztítására. Különösen hasznosak filariasist okozó patogének úgymint Litomosoides carinii, Brugia malayi, Brugia pabangi, és Dipetalonema viteae és fejlődő állapotaik elpusztítására. Többemlőjű patkányok (Mastomys natalensis) és egerek (Meriones unguiculatus) filariasisának kezelésében az új vegyületek igen hatékonynak bizonyultak, mint makro- és mikrofilaricidek, napi 1-5-szöri 6,25-25 mg/kg dózisú orális adagolás esetén. Hatékony antifiláriás hatásuknál fogva különösen hasznosak azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R4 jelentése valamely (Dia) általános képletű csoport, így például piperidinocsoport, hexahidroazepinocsoport, morfolino csoport, piperazinocsoport és ennek N-oxidja, 4-acetil-piperazino-csoport, 4-karbetoxi-piperazino-csoport, vagy R4 jelentése egy (IVa) általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen érdekesek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rí jelentése 3-4 szénatomos alkilcsoport, és R4 jelentése piperidinocsoport, piperazinocsoport vagy 4-metil-piperazino-csoport vagy ennek N-oxidja, vagy R4 jelentése olyan (IVa) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport. Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyekben Rí jelentése terc-butil-csoport, R2 és R3 a nitrogénatommal együtt piperidinocsoport, amely a 4-es helyzetben adott esetben szubsztituálva van egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, R4 jelentése pedig olyan (Illa) általános képletű csoport, melyben R5 és Ró a nitrogénatommal együttvéve pi-1 peridinocsoport vagy piperazinocsoport, ahol a piperazin nitrogénatomja szubsztituálva van egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, alkanoücsoporttal vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy R4 jelentése olyan (IVa) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése metilcsoport. A találmány különösen a példákban említett (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik. Kiemelendők a következő vegyületek: 2-(terc-butü)-6-[(4-metil-piperazin-l-ü)-tiokarbonil-amino]-5-(4-metil-piperidin-1 -ü)-benzti azol, 2-(terc-butü)-6-[(4-metü-piperazin-l-ü)-tiokarbonü-amino]-5-(piperidin-l-il)-benztiazol, 2-(terc-butü)-6-[(morfolin-4-ü)-tiokarbonü-a mino]-5-(piperidin-1 -il)-benztiazol, 2-(terc-butü)-6-[(piperidin-l-ü)-tiokarbonü-a mino]-5-(4-metü-piperazin-l-il)-benztiazol, S-(2-acetamido-2-karboxi-etü)-N-[2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperidin-l-il)-benztiazol-6-U]-diti okarbamát, S-(2-acetamido-2-karboxi-etil)-N-[2-(terc-butü)-5-(piperidin-l-il)-benzitiazol-6-il]-ditiokarba mát. A találmány szerinti a) eljárást az (I) általános képletű új benztiazolszármazékok előállítására, ahol Rí, RÍ, R3 és R4 jelentése a fenti, az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű izotiocianátobenztiazolt, melyben Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, egy R4H általános képletű nukleofil vegyülettel reagáltatjuk. Az R4H általános képletű nukleofil vegyület vagy a (IQ) általános képletnek felel meg, melyben R5 és Ró jelentése az (I) képletnél megadott, vagy R4H valamely (IV) általános képletű vegyüld, melyben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A (Q) általános képletű kiindulási vegyületeket a 0175650 számon publikált 85810418.5 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszer szerint állíthatjuk elő a megfelelő 6-amino-benzazolokból. Erre az átalakításra előnyös eljárás a) az aminok reakciója ammónium-tiocianáttal, miáltal tiokarbamidokat állítunk elő, majd az utóbbiakat pirolizisnek vetjük alá az izotiocianátok előállítására, vagy b) az aminok direkt konverziója tiofoszgénnel végzett kezeléssel, ezáltal rögtön megkapjuk az izotiocianátokat. A (Q) általános képletű izotiocianátok reakcióját az R4-H általános képletű nukleofil vegyületekkel oldószerek, úgymint kloroform, metilén-diklorid, etanol vagy dietil-formamid jelenlétében végezhetjük. A találmány szerinti eljárást a szokásos módon végezhetjük szobahőmérsékleten, hűtéssel vagy melegítéssel, atmoszférikus vagy megnövelt nyomáson, és szükség szerint hígítószer, katalizátor vagy kondenzálószer jelenlétében vagy távollétében. A reakciót szükség szerint inertgáz atmoszférában pl. nitrogénatmoszférában végezhetjük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 jelentése (IQa) általános képletű csoport, előállíthatjuk a b) eljárással is úgy, hogy valamely (V) általános képletű 6-amino-benzazolt, ahol Ri, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
