202525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202525B megadott, egy (VI) általános képletű tiokarbamoilhalogeniddel savmegkötő szer jelenlétében reagáltatunk, ahol a (VI) általános képletben Hal jelentése klóratom vagy brómatom. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 jelentése (Illa) általános képletű csoport, a c) eljárással is előállíthatjuk úgy, hogy valamely (VII) általános képletű tiokarbaminsav-származékot, ahol Ri, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy (ül) általános képletű aminnal reagál tatunk. A (VHI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű 6-amino-benzazolt egy halogén-tiohangyasav-O-fenil-észterrel vagy 0,0-difenil-tiokarbonáttal reagáltatunk. A találmány tárgyát képezik az eljárás olyan változatai is, amelyekben egy kiindulási anyagot a reakció körülményei között állítunk elő, vagy kívánt esetben egy vegyületet sóvá alakítunk. Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően a végtermékeket szabad formában nyerjük vagy sóik, különösen savaddíciós sóik formájában, melyek szintén a találmány tárgyát képezik. Az új vegyületek savaddíciós sóit szabad vegyületekké alakíthatjuk ismert módon, például bázisos szerekkel, úgymint alkáliával vagy ioncserélőkkel. Másrészt a keletkezett szabad bázisok sókat képeznek szerves vagy szervetlen savakkal. Savaddíciós sók előállítására különösen olyan savakat használunk, amelyek alkalmasak terápiásán felhasználható sók képzésére. Megfelelő savakra példaként a következőket említhetjük: halogén-hidrogénsavak, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, úgymint a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav vagy a piroszőlősav, a fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicüsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, vagy az etilén-szulfonsav a halogén-benzol-szulfonsavak, toluol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav vagy a szulfanilsav; előnyös továbbá a metionin, triptofán, lizin vagy az arginin. Az állatkísérletek értékelése az új vegyületek kitűnő mikro- és makrofilaricid hatását igazolta, például limfatikus filariasis és onchocerciasis esetén, amikor is a hatékony dózis 6,25-50 mg/kg napi orális adagolása 1-5 napon keresztül. A vegyületeket felhasználhatjuk limfatikus és szövethez kötött füarias fertőzések kezelésére emberben. A vegyületeket felhasználhatjuk bélféregfertőzések kezelésére is, így ancylostomiasis, ascariasis, oxyuriasis és trichuriasis és ugyancsak schistosomiasis kezelésére állatoknál és embernél, 10-500 mg/kg dózistartományban. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetüeg elfogadható sóikat tartalmazzák, és enterális, úgymint orális vagy rektális és parenterális úton adagolhatok melegvérű állatoknak, és a farmakológiailag aktív anyagot önmagában vagy farmakológiailag elfogadható vivőanyag3 gal együtt tartalmazzák. A hatóanyag dózisa a melegvérű állat fajtájától, a kortól és az egyéni állapottól, valamint az adagolási módtól függ. Az új gyógyszerkészítmények például kb. 10% - kb. 80%, előnyösen kb. 20% - kb. 60% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények enterális és parenterális adagolásra például adagolási egység formákban vannak kiszerelve, úgymint drazsé-, tabletta-, kapszula-, kúp- és ampulla-formában. E formákat önmagában ismert módon állítjuk elő, például a szokásos keverési, granulálási, bevonási, oldási vagy liofilizálási műveletekkel. Ennélfogva az orálisan adagolható gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyagot szüárd vivőanyaggal összekeverjük, adott esetben a kapott keveréket granuláljuk, majd a keveréket vagy a granulátumot tabletta- vagy drazsémag-formává feldolgozzuk, kívánt esetben vagy szükség szerint megfelelő adalékanyagok hozzáadása után. Megfelelő vivőanyagok különösen a töltőanyagok, úgymint a cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit, vagy szorbit, cellulóz-készítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok úgymint keményítő-paszták, amelyeket pl. kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből állítunk elő, a zselatin, tragant, metü-cellulóz és/vagy poli(vinü-pirrolidon), agar, alginsav vagy ennek egy sója, mint pl. a nátrium-alginát. Adalékanyagok különösen a folyást szabályozó anyagok és a síkosító anyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, mint a magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy a polietilén-glikol. A drazsémagvakat megfelelő, adott esetben a gyomornedveknek ellenálló bevonattal látjuk el, erre többek között használhatunk koncentrált cukoroldatokat, amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)t, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készült lakkoldatokat, vagy a gyomomedveknek ellenálló bevonat előállítására megfelelő cellulózpreparátum oldatokat használhatunk, mint acetü-cellulóz-ftalát- vagy hidroxi-propü-metü-cellulóz-ftalát-oldatokat. A tabletták vagy drazsék bevonatához színező anyagot vagy pigmentet adhatunk, például azonosítási célokra vagy a különböző hatóanyagdózisok jelölésére. További orálisan adagolható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült szárazon töltött kapszulák és a lágy kapszulák, amelyek zselatinból és lágyítószerből, úgymint glicerinből és szorbitból állnak. A szárazon töltött kapszulák a hatóanyagot granulátum formában tartalmazzák, például olyan keverékben, amely töltőanyagokat, mint laktózt, kötőanyagokat, mint keményítőket és/vagy síkosító anyagokat mint talkumot vagy magnézium-sztearátot és adott esetben stabilizátorokat tartalmaz. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen oldva vagy szuszpendálva van, megfelelő folyadékokban, úgymint zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony políetilén-glikolokban, ezekhez hasonlóképpen adhatunk stabilizátorokat. Számításba jönnek a rektálisan adagolható gyógyszerkészítmények is, például a kúpok, ame4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
