202520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202520 B folyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot víz és metilén-klorid között mjgotójuk, majd háromszor metilén-kloriddal extrâSlîjuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-klorid-Qldattal semlégesre mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. Anyers terméket szilícium-dioxidon 50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 2,95 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus sárga olajként. Tömegspektruma: m/z 274 (M++1 ), 276 (M++l). H. 8-Klór-6,l l-dihidro-3-metoxi-l l-(l-metü- 4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]cikloheptü[l,2-b]piri din-ll-ol A G. pontban kapott 2,95 g (10,8 mmól) termék 40 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 ‘C-ra hütött oldatához 3 perc alatt 9 ml ( 1,2 mólos) 1 -metü-4-ldórmagnézium-piperidin Grignard-vegyületet csepegtetünk. Az elegyet 30 percig 0 ‘C-on keverjük, majd telített ammóoium-klorid oldattal kezeljük. Ezután háromszor metilén-kloriddal extraháljuk, nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítva nyers olajat kapunk. Az olajat szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk, és 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva 2,19 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás, viszkózus olajként. Tömegspektruma: m/z 373 (M++l), 375 (M+1). I. 8-Klór-6,ll-dihidro-3-metoxi-l l-(l-metil-4- piperidinüidéD)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b] piridin A H. pontban kapott 1,55 g (4,2 mmól) terméket tömény képsavís víz 85:15 tf. arányú, 80ml-nyi elegyében 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és 25%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet háromszor metüén-kloriddal extraháljuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószer eltávolítása után a cím szerinti vegyületet 1,45 g viszkózus, sárga olajként kapjuk. Tömegspektruma m/z 355 (M++l), 357 (M++l). J. 4-(8-KIór-5,6-dihidro-3-metoxi-l lH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-ilidén)-l-pipe -ridin-karbonsilv-etUészter Az I. pontban kapott 1,44 g (4,1 mmól) termék és 1,75 ml trietű-amin 19 ml vízmentes toluollal készült oldatához 80 *C-on 10 perc alatt 1,75 ml klórhangyasav-etil-észtert csepegtetünk. Az elegyet 30 percig olajfürdőn 80-90 ‘C-on melegítjük. Ezután hozzáadunk 0,5 ml klór-hangyasav-etilésztert, és az elegyet azon a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezt követően az elegyet 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd háromszor etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és szűrj ük. Az oldószer eltávolítása után a nyers termeket szilícium-dioxid oszlopon kromatografálva 1,66 g cím szerinti vegyületet kapunk. K 8-Klór-6,l l-dihidro-3-metoxi-l l-(4-piperidinÜidén)-5H-btnzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin AJ. pontban kapott 1,5 g (3,63 mmól) terméknek 16 ml ecetsavval készült oldatához ecetsavval ké17 szült 16 ml, 48%-os hidrogén-bromid oldatot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat 120 "C-os olajfürdőn visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízbe öntjük és 25%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet háromszór metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva 882 mg cím szerinti vegyületet kapunk cserszínű üvegként. L. 8-Klór-6,l 1-dihidro-l l-(4-piperidinüidén)- 5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-3-ol AK. pontban kapott 445 mg (1,3 mmól) terméknek 4 ml vízmentes diklór-metánnal készült és -76 ‘C-ra lehűtött oldatához 10 perc alatt 9 ml, 1,0 mólos bór-tribromid metüén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 20 óra hosszat argon alatt keverjük, miközben szobahőmérsékletre melegszik. Ezután az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 1 ml metanolt adunk. A metanolt vákuumban ismét eltávolítjuk és a maradékot 30 ml metilén-klorid és 60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyével, végül 30 ml vízzel mossuk. Ezután szűrjük és a terméket metanolban szuszpendál juk. A metanol eltávolítása után 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk barnás, üvegszerű szilárd anyagként. Tömegspektruma (El) m/e 326 (MÖ, 328 (M*). A következőkben leírt formázási példák a jelen találmány szerinti vegyületek néhány adagolási formájára mutatnak szemléltető példákat. A „hatóanyag” kifejezés a példák mindegyikében a 6,11 -dihidro-8-klór-ll-(4-piperidinilidén)-5H-benzo[5,6 ]ciklohepta[l,2-b]piridin-5-ol vegyületre vagy annak valamüyen gyógyszerészetüeg elfogadható sójára vagy kristályoldószeres változatára vonatkozik. Hatóanyagként azonban az (I) általános képletű vegyületek bármelyike használható. IS. példa Tabletták 18 Összetevők mg/tabletta mg/tabletta 1. Hatóanyag 2. Laktóz, 100 500 gyógyszerkönyvi 3. Kukoricakeményítő, élelmiszerminőségű, tisztított vízzel készí-122 113 tett 10%-os pasztaként 4. Kukoricakeményítő, 30 40 élelmiszerminőségű 45 40 5. Magnéziura-sztearát 3 7 összesen:3ÓÖ 70Ó Az 1. és 2. számú összetevőt alkalmas mixerben 10-15 percig keverjük. Utána a keveréket a 3. számú összetevővel granuláljuk. A nedves granulátumot szükség esetén durva (például 6,35 mm-es) szitán áttörjük, majd a nedves granulákat megszárítjuk. A száraz granulátumot szükség esetén megszitáljuk, és a 4. számú összetevővel mixerben 10-15 percig keverjük, majd hozzáadjuk az 5. számú öszszetevőt, és 1-3 percig keverjük. A keveréket alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
