202520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202520 B nálva. A megfelelő frakciók bepárlási maradékának diizopropil-éterrel végzett eldörzsölése után 417 mg (67%) cím szerinti vegyűletet kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 194- 196'C (bomlás). 13. példa 6,11 -Dihidro-5-hidroxi-8 -ldór-11 -(4-piperidin ilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin 400 mg (1,23 mmól) 6,ll-dihidro-8-klór-ll-(4- piperidinilidén)-5H-benzo[5,6]cikIohepta[l,2-b]p iridin-5-ont oldunk 20 ml metanolban, és argongázatmoszférában 0 *C-on keverés közben 3 adagban összesen 231 mg (6,10 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 30 perc múlva vízbe öntjük, és háromszor extraháljuk etü-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot diizopropil-éter/etil-acetát eleggyel eldörzsöljük, így 351 mg (87%) cím szerinti vegyűletet kapunk fehér szilárd anyagként. 14. példa 8-Klór-6,l 1-dihidro-l l-(4-piperidinilidén)-5H -benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-3 -ol A. 3-Bróm-5-metü-piridin-l-oxid 44 ml (1,2 egyenérték) perecetsavat keverés közben 22,0 g 3-bróm-5-metil-piridinhez csepegtetünk olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 60 és 75°C között legyen, majd az elegyet 20 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet 7,5 pH-értékre beállítjuk, majd metüén-kloriddal extraháljuk, nátrium-kiorid-oldattaí és nátrium-hidrogén-szulfitoldattal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 22,0 g szilárd, cím szerinti vegyűletet kapunk. B. 5-Bróm-3-metil-2-piridin-karbonitril 22,0 g A. pontban kapott vegyűletet szobahőmérsékleten összekeverünk 15 ml (1,0 egyenérték) dimetü-szulfáttal, majd egy óra hosszat vízfürdőn melegítjük. Lehűtés után az elegyhez 60 ml vizet adunk. Az oldatot 5 'C alatti hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 17,2 g (3,0 egyenérték) nátrium-cianid 60 ml vízzel készült oldatához, miköz- í ben a keverés megkönnyítésére 250 ml vizet is hozzáadunk. Harminc perces keverés után az elegyet szűrjük. A kapott szilárd anyagot szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk, és 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás szÜárd anyagként. Izopropiléterből átkristályosítva 94-95 *C-on olvad. Tömegspektruma m/e 196 (M+). C. 5-Bróm-N-(l,l-dimetü-etü)-3-metü-2-piridin-karboxamid A B. pontban kapott 10,5 g (53,3 mmól) termék 40 mi ecetsavval készített oldatához 67,6 ml tömény kénsavat adunk, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 9,0 ml terc-butanolt. Az elegyet 30 percig 100’C-os olajfürdőn melegítjük, majd jeges vízbe öntjük, 10 t%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk és szűrjük. Ezután az oldószert 15 vákuumban eltávolítjuk, majd kovasavgélen 10% dietü-étert tartalmazó hexánnal kromatografálva 12,54 g cím szerinti vegyűletet kapunk olaj alakjában. Tömegspektruma: m/e 270 (M*). D. 5-Bróm-3-[2-(3-klór-fenü)-etil]-N-(l,l-dimetü-etil)-2-piridin-karboxamid 124 ml (2,2 egyenérték) lítium-diizopropilamint (készül 1,1 egyenérték diizopropü-aminból és 1,1 egyenérték n-butü-lítiumból) hozzácsepegtetünk 24,0 g (88,5 mól) C pontban kapott termék 240 ml tetrahidrofuránnal készült -65 °C~os oldatához, miközben az elegy hőmérsékletét 60 *C-on tar tjuk. A hozzáadás után az elegyet 30 percig keverjük. Ezt követően 60 "C-on hozzácsepegtetjük 13 ml 3- klór-benzil-bromid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, háromszor etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a terméket 5% dietilétert tartalmazó hexánnal kromatografálva 26,2 g cím szerinti vegyűletet kapunk olajként. Tömegspektruma: m/z 394 (M++l), 396 (M*+1),398(MV1). E. 5-Bróm-3-[2-(3-klór-fenU)-etil]-2-piridinkarbonitrü AD. pontban kapott 12,65 g (31,96 mmól) vegyület 76 ml toluollal készült oldatához 9,1 ml (3,0 egyenérték) foszfonil-trikloridot adunk. Az elegyet 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 2 liter jégre öntjük, és 25 t%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután háromszor etü-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrésután az oldószert vákuumban eltávolítva 10,04 g szilárd fehéres, cím szerinti vegyűletet kapunk. Olvadáspontja 122-123 ’C (etil-acetát és diizopropü-éter elegyéből). Tömegspektruma: m/e 320 (M;, 322 (M*), 324 (M*). F. 3-Bróm-8-kIór-5,6-dihidro-l lH-benzo[5,6]cik!ohepta[l ,2-bjpiridin-l 1 -on Az E. pontban kapott 10,7 g (33,2 mmól) termék 82 ml trifluor-metán-szulfonsawal készült oldatát két óra hosszat 60 'C-os olajfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyhez 80 ml 5 n sósavat adunk. A kapott oldatot 30 percig 120 ’C-os olajfürdőn melegítjük. Az elegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük, 251%os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, extraháljuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket szilícium-dioxid oszlopon 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 7,76 g (72%) cím szerinti vegyűletet kapunk. Tömegspektruma m/z 322 (M++l), 324 (M++l), 326 (M++l). G. 8-Klór-5,6-dihidro-3-metoxi-l lH-benzo[5,6]ciklohepta[l ,2-b]piridin-l 1 -on AzF. pontban kapott 3,66 g (11,3 mmól) vegyületet hozzáadjuk 6,25 g nátriumból és 250 ml metanolból készült 250 ml (1,09 mól) nátrium-metanolát-oldathoz, majd az elegyet 2,5 óra hosszat vissza-16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
