202520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202520 B természetes édesítőszereket, diszpergálószereket, sűrítőanyagokat, oldásközvetítőket és hasonlókat is tartalmazhatnak, A folyékony formájú készítmény előállításához használt oldószer lehet víz, izotóniás vizes oldat, etanol, glicerin, propilénglikol és hasonló, valamint ezek keveréke. A felhasznált oldószer kiválasztása esetében természetesen tekintettel kell leírni a beadás módjára, így például nagymennyiségű etanolt tartalmazó folyékony készítmények nem alkalmasak parenterális felhasználásra. A jelen találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek transzdermálisan is adhatók. A tranmszdermális készítmények lehetnek krém, öblítőszer, aerosol és/vagy emulzió formájúak, és egy mátrix vagy reservoir típusú transzdermális tapasz is tartalmazhatja ezeket, ahogy az ilyen célra szolgáló készítményeknél szokásos. Előnyös, ha a gyógyszerkészítmény egységdózis formában van. Ilyen formában a készítmény a hatóanyag megfelelő mennyiségeit, például a kívánt cél eléréséhez elegendő mennyiséget tartalmazó egységdózisokra van szétosztva. Az egységdózis forma lehet csomagolt készítmény, a csomagolás a készítmény elkülönített mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt tablettákat, kapszulákat és porokat fiolákban vagy ampullákban. Az egységdózis forma lehet maga a kapszula, ostyatokos készítmény vagy tabletta, vagy lehet megfelelő számú ilyen csomagolt forma. A készítmények kívánt esetben más gyógyhatású szereket is tartalmazhatnak. A készítmény egy egységdózisában levő hatóanyag mennyisége az illető alkalmazástól függően körülbelül 0,1 mg-től 1000 mg-ig, előnyösen 1 ingtől 100 mg-ig változhat. A megfelelő adagolás a vegyület aktivitásának valamilyen ismert hisztaminellenes hatású vagyület, például a 4 282 233 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt 6,11-dihidro-l l-[l-(etoxi-karbonil)-4-piperidinüidénJ-8-klór-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2- bjpiridin aktivitásával való összehasonlításával határozható meg. Az alkalmazott aktuális dózis a páciens szükségleteitől és a kezelendő tünetek súlyosságától függően változhat. Az illető helyzetben szükséges megfelelő adagolás meghatározása a szakterületen való jártasság körébe esik. Általában a kezelést olyan kisebb adagokkal kezdik, amelyek a vegyület optimális dózisánál kisebbek. Ezután kis mennyiségekkel emelik a dózist, amíg az adott körülmények közötti optimális hatást elérik. Szokásos esetben a tel jes napi adag megosztható, és kívánt esetben a nap folyamán részletekben adható be. A jelen találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetUeg elfogadható sóik beadási mennyisége és gyakorisága a kezelő klinikus megítélésének megfelelően szabályozandó, figyelembe véve olyan körülményeket, mint a paciens kora, állapota és súlya, valamint a kezelt tünet súlyossága. Tipikus ajánlott dózistartomány szájon át való beadás esetén 0,25- 100 mg/nap, előnyösen 10-20 mg/nap, 2-4 megosztott dózisban a tünetek enyhítésének elérésére. A jelen találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy oltalmi köre csak ezekre korlátozódnék. 9 1. példa a) 8-Klór-l lH-benzo[5,6Jciklohepta[l,2- bjpiridin-ll-on 25,99 g (0,107 mól) 5,6-dihidro-8-klór-lH-benzo[5,6]cildohepta[l,2-b]piridin-ll-on, 21,35 g (0,120 mól) átkristályosított N-bróm-szukcinimid és 167 mg (0,102 mól) azo-bisz(izobutironitril) 400 ml szén-tetrakloriddal készült elegyét argonatmoszférában l,25őrahosszatforraljukvisszafolyató hűtő alatt. Utána az oldatot lassan lehűtjük 50 ‘C- ra, és a keletkezett csapadékot kiszűrjük. A csapadékot 20 ml (0,134 mól) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel 400 ml diklór-metánban 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet háromszor mossuk vízzel, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket diklór-metán/toluol elegyből átkristályosítva 8,93 g (35%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen tűs kristályokként b) 8-Klór-l lH-benzo[S,6]ciklohepta[l,2-b]pitidin-ll-on másik előállítása 10,23 g (44,5 mmól) 5,6-dihidro-8-klór-llH- benzo[5,6]cildohepta[l,2-b]piridin-l 1-on és 20,96 g (92,3 mmól) 5,6ndiciano-2,3-diklór-l,4- benzokinon (DDQ) 100 ml dioxánnal készített elegyét nitrogéngáz-atmoszférában 5 napig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A 3. és 4. nap után további 10,06 g és 8,02 DDQ-t adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és 200 ml dietil-éterbe Öntjük. Az elegyet kétszer extraháljuk 5%-os vizes sósavoldattal. A vizes extraktumokat egyesítjük, és háromszor mossuk dietüéterrel, minden egyes alkalommal megszűrve az elegyet. Az elegyet szilárd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd kiszűrjük a keletkezett csapadékot, és megszárítjuk. A szilárd anyagot forró toluol/hexán elegyből átkristályosítva 3,62 g (36%) cím szerinti vegyületet kapunk. 2. példa a) 8-Klór-5-metoxi-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-l 1-on és b) 8~Klór-6-metoxi-llH-benzo[5,6]ciklohep - ta[l,2-bJpiridin-ll-on 8,15 g (33,7 mmól) 1. példa szerint előállított vegyület és 23,19 g (137 mmól) porított ezüst-nitrát 300 ml vízmentes metanollal készített elegyéhez szobahőmérsékleten argongáz-a tmoszférában 5,10 ml (99 mmól) brómot adunk. Az elegyhez 8 óra elteltével további 5,90 g (34,7 mmól) ezüst-nitrátot, majd további 1,7 ml (33,0 mmól) brómot adunk. A reakcióelegyet 0,5 óra múlva vízbe öntjük és négyszer extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így az a) és b) címekben megjelölt nyers bróm-éterek keverékét kapjuk. Á nyersterméket szobahőmérsékleten feloldjuk 200ml diklór-metánban, és argongáz-atmoszférába tesszük. Hozzáadunk 20 ml ( 134 mmól) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént, és az elegyet további 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A raakcióelegyet vízbe öntjük, és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
