202520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202520B vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Megszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A két izomer vinil-étert (az a) és b) címek szerinti vegyületeket) flash-kromatográfiával (40-75% etil-acetát hexánban) választjuk el, és tisztítjuk. Etü-acetát/hexán elegybó'I végzett átkristályosítással 131 g (14,3%) a) cím szerinti vegyületet (olvadáspontja: 156-158 ’C) és 3,68 g (35%) b) cím szerinti vegyületet (olvadáspontja: 161-162 *C) kapunk. 3. példa a) 8-Klór-l l-(l-metil-piperidinil)-6-metoxibenzo[5,6]-cildohepta[ 1,2-b]pirídin-l 1 -ol 172, ml (26,6 mmól) 1,5 mólos tetrahidrofurános 4-klór-N-etmü-piperidinből készített Grignard-reagens oldatot adunk cseppenként 10 perc alatt 6,0 g (22,1 mmól) 8-klór-6-metoxi-llH-benzo[5,6]cik- Iohepta[ 1,2-b Jpiridin-11 -on 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 *C-on argongáz-atmoszférában. A reakciót 1 óra elteltével vízzel leállítjuk, és az elegyet háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Szüikagélen 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kromatografálva 5,01 g (61%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet diizopropü-éterből kristályosíthatunk át. így 159-160 *C olvadáspontú fehér, tűs, szilárd anyag nyerhető. b) 8-KJór-l l-(l-metil-4-piperidiniI)-5-mto - xi-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-ol 15.0 ml (22,5 mmól) 1,5 mólos tetrahidrofurános 4-klór-N-metü-piperidinből készített Grignard-reagens oldatot adunk 7 perc alatt cseppenként 5,00 g (18,4 mmól) 8-klór-5-metoxi-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-l 1-on 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 *C-on argongáz-atmoszférában. A reakciót 30 perc múlva telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával (pH-8) leállítjuk, és az elegyet háromszor extraháljuk kloroformmal. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal flash kromatográfiával tisztítjuk, így 3,60 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként. A terméket diizopropil-éterből átkristályosítva 168-170 'C olvadáspontú fehér porhoz juthatunk. 4. példa (referencia) a) 5,1 l-Dihidro-8-ídór-l l-(l-metil-4-piperi - dinilidén)-6H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-bjpiri din-6-on 2.00 g (5,39 mmól) 8-klór-l l-(l-metil-4-piperidinil)-6-metoxi-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridi n-11 —olt keverés közben lassan beadagolunk 30 ml 95%-os vizes kénsavoldatba. Szobahőmérsékleten argongáz-atmoszférában 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 30 ml trifluor-metán-szulfonsavat. Az elegyet felmelegítjük 115 *C-ra, és 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána lehűtjük szobahőmérsékletre, jégre öntjük, 25%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és kétszer extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázisokat egye11 sítjük, és nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 1,41 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyagot etü-acetát/diizopropü-éter elegyből átkristályosítva 1,12 g (61%) szemcsés szilárd anyaghoz jutunk, amelynek olvadáspontja 181-183 'C. b) 6,11 -Dihidro-8-klór-l 1 -(l-metil-4-piperi - dinilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piri din-S-on 4,26 g 8-klór-l l-(l-metü-4-piperidinü)-5-metoxi-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-11 -olt 0 ’C-on argongáz-atmoszférában feloldunk 6 ml metanolban. Lassan hozzáadunk 54 ml lehűtött 92%-os vizes kénsavoldatot. Az elegyet 35 percig hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Utána az oldatot jégre öntjük, meglúgosítjuk 25%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot diizpropil-éterrel eldörzsölve 3,58 g (92%) 6,11-dihidro-ll-hidroxi-8-klór-l 1- ( 1 -metü-4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ l,2-b]piridin-5-on intermediert kapunk fehér szilárd anyagként. (Olvadáspontja sósavas sóként 170-174‘C). A 3,58 g (10,0 mmól) intermediert feloldjuk 50 ml trifluor-metánszulfonsavban, és argongáz-atmoszférában 3 óra hosszat 45 *C-on melegítjük. Utána a reakcióelegyet jégre öntjük, 25%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk kloroformmal. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kromatografálva 1,703 g (50%; a visszanyert kiindulási anyagra számítva 58%) cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér szilárd anyagként. A termék etü-acetát/diizopropü-éter elegyből végzett átkristályosításával készített analitikai minta olvadáspontja 162-163'C. 5. példa 4-[5,6-Dihidro-6-(etoxi-karbonüoxi)-8-klór-l lH-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-11 -üidén] -piperidin-1 -karbonsav-etü-észter 1,34 ml (14,0 mmól) ldór-hangyasav-etil-észter 12 ml toluollal készített elegyet argongáz-atmoszférában 80 'C-on cseppenként hozzáadjuk 952 mg (2,81 mmól) 5,ll-dihidro-8-klór-l l-(l-metü-4-piperidinüidén)-6H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piri din-6-on 590 ml (4,23 mól) trietü-aminnal készített oldatához. A reakcióelegyet 30 perc múlva szobahőmérsékletre hű tjük, szűrjük, és bepároljuk vákuumban. A nyersterméket 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal flash-kromatografálva 1,11 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű szilárd anyagként. 6. példa 4-[5,6-Dihidro-5-(etoxi-karboniloxi)-8-klór-l lH-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-11 -üidén] -piperidin-1 -karbonsav-etil-észter 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
