202520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202520 B 7 8 II. Táblázat Hisztaminellenes aktivitás A B Y z R dózis mg/kg % túlélés H,H-O-Cl-H-H 1PO 40%-O H,H-Cl-H-H 1PO 100% H,OH Hjí-Cl-H-H 5PO 80% H,H H,OH-a-H-OÍ3 1PO 80% H,H-NOH-Cl-H-CH3 1PO 100% H,H H,0C(0)CH3-a-H-CHs 1PO 100% Amint a II. táblázat adataiból látható, az (I) általános képletű vegyületekkülönböző mértékű hisztaminellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. Követ- 15 kezésképp ezen vegyületek felhasználhatók, amennyiben klinikailag megfelelők. Például, ha erős hisztaminellenes aktivitás szükséges, akkor üyen hatású vegyületet választhat ki a klinikus. Viszont, ha gyenge hisztaminellenes hatásra van szűk- 20 ség, akkor egy másik jelen találmány szerinti vegyületet használhat a klinikus. A jelen találmányban leírt vegyületekből előállított gyógyszerkészítmények esetében a gyógyszerészetileg elfogadható hordozók lehetnek vagy szilár- 25 dák vagy folyékonyak. Szilárd formájú készítmények porok, tabletták, szétmálló szemcsék, kapszulák, ostyatokos készítmények és kúpok lehetnek. Szüárd hordozó lehet egy vagy több anyag, amely hígítóként, ízesítőszerként, oldásközvetítőként, sí- 30 kosítószerként, szuszpendálószerként, kötőanyagként vagy tabletta mállasztószerként is szolgálhat; lehet a kapszulázó anyag is. Porokban a hordozó valamilyen finoman eloszlatott szüárd anyag, amely bensőséges keveréket képez a finoman eloszlatott 35 hatóanyaggal. A tablettában a hatóanyag megfelelő arányban a szükséges kötő tulajdonságokkal rendelkező hordozóval van keverve, és a kívánt alakra és méretre van formázva. A porok és tabletták körülbelül 5%-tól körülbelül 70%-ig terjedő mennyi- 40 ségű hatóanyagot tartalmazhatnak. Alkalmas szilárd hordozó a magnézium-karbonát, magnéziumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragantmézga, metü-ceüulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, valamüyen ala- 45 csony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonlók. Az „előállítás” a készítmények esetében magába foglalja a hatóanyag valamilyen kapszulázó anyaggal, mint hordozóval való formázását is, ami olyan kapszulát biztosít, amelyben a hatóanyag (más hordo- 50 zókkal együtt vagy anélkül) körül van véve a hordozóval, ami így kapcsolatba kerül vele. Hasonló célt szolgálnak az ostyatokos készítmények is. A tabletták, porok, ostyatokos készítmények és kapszulák szájon át való beadásra szolgáló szilárd adagolási 55 formákként használhatók. Kúpok készítése esetében először valamilyen alacsony olvadáspontú viaszt, például zsírsav-gliceridek vagy kakaóvaj keverékét megolvasztunk, és utána keveréssel homogénen eloszlatjuk benne a 60 hatóanyagot. A megolvasztott homogén keveréket ezután szokásos méretű öntőformákba öntjük, hagyjuk lehűlni, és ezáltal megszüárdulni. Folyékony formájú készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Parenterális injekciók 65 részére példaként vizes vagy vizes propüén-glikolos oldatok említhetők. Folyékony készítmények polietüénglikollal és/vagy polipropüénglikollal készített oldatként is formázhatok, amely vizet is tartalmazhat. Szájon át való használatra alkalmas vizes oldatok a hatóanyag vízhez való adagolásával és szükség szerint megfelelő színezőanyagok, ízesítőszerek, stabüizálószerek, édesítőszerek, oldásközvetítők és sűrítőanyagok hozzáadásával készíthetők. Szájon át való használatra szolgáló vizes szuszpenziók a finoman eloszlatott hordozóanyag vízben valamüyen viszkózus anyaggal, például természetes vagy szintetikus gumikkal, gyantákkal, metü-ceüulózzal, nátrium-(karboxi-metü)-cellulózzal és más jól ismert szuszpendálószerrel végzett diszpergálásával készülhetnek. Folyékony formájú készítmények az intranazális beadásra szolgáló oldatok is. Inhalálásra alkalmas aerosol készítmények lehetnek oldatok és porformájú szüárd anyagok, amelyek valamüyen gyógyszerészetüeg elfogadható hordozóval, például valamüyen inert komprimált gázzal lehetnek kombinálva. Az inhalációs aerosolok nyomásáüó tartályba lehetnek csomagolva, amely egy kalibrált adagoló szerkezettel is el lehet látva, mely alkalmas inhalálás esetén a szájüregbe vagy az orrjáratokba való beadásra, biztosítva ezáltal az egyes adagolásoknál a pontos aerosol-menynyiséget. Ugyancsak a jelen találmány tárgyát képezi olyan szüárd formájú készítmények előáüítása, amely készítmények röviddel felhasználás előtt szájon át vagy parenterális beadásra szolgáló folyékony formájú készítményekké alakítandók át Ilyen folyadék formájú készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Ezeket az ülető szilárd formájú készítményeket leginkább egységdózis formában állítják elő, és mint üyenek egyszeri folyadék dózisegység biztosítására is alkalmasak. Megfelelő mennyiségű szüárd anyag úgy is formázható, hogy folyékony formában való átalakítás után a folyékony formájú készítmény meghatározott térfogatainak fecskendővel, teáskanállal vagy más térfogatmérő eszközzel végzett kimérésével többszörös folyadékdózisok is biztosíthatók. Ha többszörös folyékony dózisokat készítünk üymódon, akkor előnyös az ülető folyékony dózisok fel nem használt adagjait alacsony hőmérsékleten (például hűtőszekrényben) tartani, hogy visszaszorítsuk az esetleges bomlást. A folyékony formába való átalakításra szánt szüárd formájú készítmények a hatóanyagon kívül ízesítőanyagokat, színezőanyagokat, stabilizátorokat, pufferoló anyagokat, mesterséges és 5
