202518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-klór-3-klór-szulfonil-2-tiofénkarbonsav-észterek előállítására
HU 202518B 1 A találmány - a címnek megfelelően - 5-klór-3- klór-szulfonil-2-tiofénkarbonsav-észterek előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az 5-klór-3- klór-szulfonil-2-tiofén-karbonsav-alkil-észterek (5-CCT) köztitermékek lehetnek gyógyszerészeti szempontból hatásos anyagok előállításánál. így például az US-PS 4,801,591 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan anyagokat ismertetnek, melyek a vér zsírszintjét csökkentő hatással rendelkeznek és előállításuk során egy 5-CCT-ből indulnak ki. A Chlortenoxicam néven ismert antireumatikum [kémiai néven: 6-klór- 5-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil-karbamoil-2H-tie no[2,3-e]l,2-tiazin-l,l-dioxid, melyet az US-PS 4,180,662 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet] is valamilyen 5-CCT- ből állítható elő. A találmány alkalmazási területe ennélfogva a gyógyszeripar és a vegyipar. AGB-A2159 156 számú nagy-britanniai szabadalmi publikációban egy eljárás van leírva metücsoporttal vagy halogénatommal helyettesített 3-klórszulfonil-2-tiofénkarbonsav-alkil-észterek előállítására. Ennek során a nehezen hozzáférhető 5-klór- 3-amino-2-tiofénkarbonsav-alkil-észtereket diazotálják és a keletkezett diazónium-kloridokat ezt követően kén-dioxiddal szulfo-kloridokká alakítják át. Az ismertetett eljárás azonban körülményes és a kitermelés sem kielégítő mértékű A találmány célja, hogy a köz számára egyszerű és gazdaságos eljárást biztosítson 5-klór-3-klórszulfonil-2-tiofén-karbonsav-észterek előállítására, melyeket azután gyógyszer-hatóanyagok előállításánál köztitermékként lehet felhasználni. A jelen találmány alapvető feladaqta, hogy egyszerűen és könnyen hozzáférhető kiindulási vegyületekből a megfelelő kémiai módszerek alkalmazásával lehetővé tegye 5-klór-3-klór-szulfonü-2-tiofénkarbonsav-észterek előállítását. A jelen találmány tárgya tehát eljárás a csatolt rajzon levő (I) általános képletű 5-klór-3-ldór-szulf onil-2-tiofén-karbonsav-észterek előállítására, ahol R valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Az eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, melyben R jelentése a fentiekben megadott, aktivált vas jelenlétében végzett klórgáz-vezetéssel klórozunk. A vas aktiválására szolgáló egyik módszer abból áll, hogy a (II) általános képletű vegyületre mólonként számítva 0,1-1,0 mól, előnyösen 0,2-0,4 mól poralakú vagy forgácsok formájában levő fémvasat a reakciókörülmények között inert oldószerben, így például metilén-dikloridban, szén-tetrakloridban vagy ilyen oldószerek elegyében, előnyösen metilén-dildoridban, szuszpendálunk, mimellett az oldószer vagy az oldószerelegy mennyisége 0,5-5 liter, előnyösen 1 -3 liter. Ezután a vasat mólonként kb. 100-500 g, előnyösen mintegy 200-300 g klórgáz bevezetésével aktiváljuk. A klórgáz bevezetését a szuszpendált vas erőteljes keverése közben 1-5, előnyösen 2-3 órán át és kb. 10-50 °C, előnyösen 24-28 'C hőmérsékleten végezzük. Egy másik aktiválási módszer abból áll, hogy kb. a fentiekben leírtakkal azonos mennyiségű vasat elhelyezünk egy reakcióedényben és azt 12-48 órán 2 át, előnyösen 24 óra hosszat klórgáz-atmoszféra alatt állni hagyjuk. A vas aktiválására azonban az oldószeres szuszpenzióban végzett eljárás előnyösebb. A 3-klór-szulfonü-2-tiofénkarbonsav-alkil-észter (CT) klórozása céljából - amennyiben a vas aktiválása oldószeres szuszpenzióban történt - a CT-t feloldjuk ugyanolyan oldószerben vagy oldószerelegyben, mint amüyenben a fémvasat szuszpendáltuk. Ehhez 1 mól CT-re számítva körülbelül 0,3-5 liter, előnyösen 0,5-1 liter oldószert alkalmazunk és ezt az oldatot gyorsan hozzáadjuk a vas-szuszpenzióhoz. A CT klórozást keverés közben végezzük, óránként és CT-mólonként körülbelül 5-50 g klórgáz, előnyösen 15-35 g klórgáz/mól CT/óra bevezetésével és a műveletet kb. 20-50 °C, előnyösen 30- 32 *C hőmérsékleten végezzük. A reakció lefolyását analitikai módszerrel, előnyösen gázkromatográfiával követjük. 50-70%, előnyösen 62-65% monoklór-vegyület képződése után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Amennyiben a vas aktiválását klórgáz-atmoszféra alatt végeztük, úgy a CT-t előnyösen 2-4 liter valamelyik fent említett oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk, majd a további klórozást a fentiekben leírt módon végezzük. Az alkalmazott oldószerek) teljes mennyisége mindkét aktiválási lehetőségnél egyező. A nyers 5-CCT tisztítását szokásos módszerekkel, így - egyebek mellett - átkristályosítással, oszlopkromatografálással, megoszlásos kromatografálással és extrahálással valósíthatjuk meg. Előnyös módszer a diizopropil-éterből végzett átkristályosítás. A klórozási művelet kiindulási vegyülete (CT) a szakirodalomból ismert. Ennek előállítása például az US-PS 4,028,373 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban került ismertetésre. Kiviteli példa 5-Klór-3-klór-szulfonü-tiofén-2-karbonsav-m etil-észter 20 literes négynyakú lombikban levő 12 liter abszolút metüén-dildoridban felszuszpendálunk 96 g (1,71 mól) vasport, (Baker, hidrogénnal redukálva, legalább 96%-os). Ebbe erős keverés közben 2-3 óra alatt 440 g klórgázt vezetünk be, mimellett a reakcióelegy hőmérséklete 24 és 28 "C között van. Ezt követően a szuszpenzióhoz gyorsan hozzáadunk 1,44 kg (5,98 mól) 3-klór-szulfonil-2-tiofénkarbonsav-metil-észtert 5 liter abszolút metilén-dikloridban oldva. Ezután keverés közben és 30-32 °C közötti hőmérsékleten óránként 100-200 g klórgázt vezetünk be a reakcióelegybe és a reakció lefolyását gázkromatográfiás módszerrel követjük. 62% - 65% monoklór - vegyület keletkezése után a reakcióelegyet 24 liter jeges vízre öntjük és 15 percen át erőteljesen keverjük. A fázisok elválása után a szerves fázist szárítjuk és a maradékot 40 °C hőmérsékletű fürdőn vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,5 liter diizopropü-éterben felvesszük, majd szűrjük, a szűrletet -30 és -35 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük és monoklór-vegyülettel végzett beoltás után kb. 15-30 percig kris-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
