202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202513B eset körülményeitől függ. így pl. felnőttek orális napi dózisa általában kb. 0,1 mg és kb. 10 mg közötti érték, előnyösen kb. 0,2-5 mg. Megjegyezzük, hogy a fenti dózis-tartományok csupán tájékoztató jellegűek. A napi dózis egyszerre vagy több részletben adható be. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 130 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)- 2H-l-benzopiránt 10 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten oldunk, majd 93 mg m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegy 2 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kiindulási anyagot nem tartalmaz. Ekkor a reakció teljessé válásáig további mennyiségű m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egymásután nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 105 mg 2-(3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-1- benzopiran-4-ü)-piridin-N-oxidot kapunk. NMR (300 MHz, 0X33): 8,36-8,30 (1H, m), 7,21-7,04 (4H, m), 6,89-6,76 (3H, m), 5,36-5,25 (1H, m), 2,46 (1H, dd, 14Hz, 6,5Hz), 1,75 (1H, széles t, 14Hz), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s). MS (El): 255 (M+), 238 (M+-OH). A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopiránt a következőképpen állítjuk elő: (A) 43,84 g l-bróm-2-metil-prop-l-én 150 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 9,8 g magnézium és 50 ml tetrahidrofurán elegyéhez csepegtetjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben. A reakcióelegyet egy óra múlva szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd lassan 47,7 g 2- (metoxi-fenü)-2-piridil-keton 200 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és előübb 1:6, majd 1:4 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 36,6 g l-(2-metoxi-fenü)-3-metü-1 -(2-piridü)-2-butén-1 -olt kapunk. (B) 36,6 g l-(2-metoxi-fenü)-3-metü-l-(2-piridil)-2-butén-l-olt 200 ml dimetil-formamidban 28,6 g nátrium-metándiolát jelenlétében 70 'C-on melegítünk. A reakcióelegyet 10 óra múlva szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd híg sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etü-acetáttal eluáljuk. Olaj alakjában 28,5 g 1- (2-hidroxi-fenü)-3-metü-l-(2-piridü)-2-butén-lolt kapunk. (C) l-(2-hidroxi-fenU)-3-metü-l-(2-piridü)-2- butén-l-olt 70 ml dietüén-glikol-dimetil-éterben oldunk és az oldatot 2 órán át 150 ’C-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-17 acetát és nátrium-klorid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:4 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. 2,4 g 2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopiránt kapunk, op.: 80-82 "C. (D) 2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopiránt 100 ml etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogén-atmoszférában rázatunk. A kívánt térfogatú hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot n-hexánból átkristályosítjuk. 5,07 g 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopiránt kapunk, op.: 99-101 *C. 2. példa 245 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-6-nitro-4-(2-piridü)-2H-l-benzopiránt 5 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten oldunk és 149 mg m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd addig adunk hozzá további mennyiségű m-klór-perbenzoesavat, míg kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint már nem mutatható ki. A reakcióelegyet egymásután nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 4 térfogat/térfogat% etanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A kapott habszerű maradékot n-hexánnal kezeljük. 80 mg 2- (3,4-dihidro-2,2-dimetü-6-nitro-2H-1 -benzopira n-4-ü)-piridin-N-oxidot kapunk, op.: 116-119 ‘C. A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dihidro-2,2-dimetU-6-nitro-4-(2-piridü)-2H-l-benzopirá nt a következőképpen állítjuk elő: 1,32 g 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H- 1-benzopiránt 20 ml acetonitrüben oldunk és szobahőmérsékleten 0,73 g nitrónium-tetrafluoroborátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy óra múlva vízbe öntjük és etü-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Avisszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 1:4 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 245 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-6-nitro-4-(2-piridü)-2H-l-benzopiránt kapunk. 3. példa 261 mg 6-acetil-3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2- piridü)-2H-l-benzopiránt 20 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten oldunk, majd 250 mg m-klórperbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd egymásután nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 2-5 térfogat/térfogat % metanol/kloroform elegyekkel eluáljuk. A kapott habszerű anyagot metü-ciklohexánnal kezeljük és a kapott szüárd anyagot tercierbutü-metü-éterből átkristályosítjuk. 20 mg 2-(6- acetü-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-1 -benzopiran- 4-ü)-piridin-N-oxidot kapunk. Op.: 132-133 'C. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
