202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202513B A kiindulási anyagként felhasznált 6-acetü-3,4- dihidro-2,2-dimetfl-4-(2-piridü)-2H-1 -benzopirá nt a következőképpen állíthatjuk elő: 1,56 g 3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-l-benzopiran-4-il)-piridint 20 ml nitro-metánban oldunk szobahőmérsékleten. Ezután 1,67 g alumínium-kloridot és 1,11 g acetil-ldoridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 51 *C-on egy órán át keverjük. Ezután híg nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és előbb 1:2 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel, majd 1:1 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A maradékot n-hexánnal eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot tercier-butilmetü-éterből átkristályosítjuk. 261 mg 6-acetü-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridil)-2H-1 -benzo piránt kapunk, op.: 102-105 *C. 4. példa 101 mg 6-acetil-3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(3- metü-2-piridü)-2H-l-benzopiránt 5 ml diklórmetánban oldunk szobahőmérsékleten, majd 91 mg mklór-perbenzoesava t adunk hozzá. A reakcióelegyet egy óra múlva egymásután nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, a szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat tercier-butü-metü-éterrel eldörzsöljük, majd etU-acetát és tercier-butü-metü-éter elegyéből átkristályosítjuk. 28 mg 2-(6-acetü-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-1 -benzopiran-4-ü)-3-metü-pir idin-N-oxidot kapunk. Op.: 154-156 *C. A kiindulási anyagként felhasznált 6-acetil-3,4- dihidro-2,2-dimetü-4-(3-metü-2-piridil)-2H-l-b enzopiránt a következőképpen állítjuk elő: (A) 35,5 g o-bróm-anizolt 5,71 g magnéziumforgács és fölé rétegezett 50 ml tetrahidrofurán elegyéhez csepegtetünk, miközben az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az adagolás befejeződése után 15perccel 14,93 g2-ciano-3-metil-piridin és 150 ml tetrahidrof urán oldatát csepegtetjük hozzá, további melegítés nélkül. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd híg sósavat és etü-acetátot adunk hozzá, és a pH-t híg nátrium-hidroxid-oldattal 14-re állítjuk be. Az elegyet etü-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és előbb 1:3 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel, majd 1:2 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Szüárd, 98-100 ‘C-on olvadó anyag alakjában 9,81 g 2-(metoxi-fenü)-3-metü-2- piridü-ketont kapunk, op.: 98-100 °C. (B) 9,23 g l-bróm-2-metü-prop-l-ént 2,5 g magnéziumforgács és fölé rétegezett tetrahidrofurán elegyéhez csepegtetünk melegítés közben. Visszafolyató hűtő alkalmazása meüett történő fbírálás közben 7,76 g 2-(metoxi-fenü)-3-metü-2-piridü-ketont adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 óra múlva szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és az elegyet dietü-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A 19 maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 1:4 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 1 -(2-metoxi-fenü)-3-metü-l -(3-metü- 2-piridü)-2-butén-l-olt kapunk. (C) 7,13 g l-(2-metoxi-fenü)-3-metü-l-(3-metü-2-piridü)-2-butén-l-oIt 10 ml dimetü-formamidban szobahőmérsékleten oldunk, majd 5,29 g nátrium-metántiolátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 120 'C-on 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és bepároljuk. A maradékhoz vizet és etü-acetátot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 1:4 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 4,53 g l-(2-hidroxi-fenü)-3-metü- 1 -(3-metü-2-piridü)-2-butén-l -olt kapunk. (D) 4,5 g l-(2-hidroxi-fenü)-3-metü-l-(3-metü- 2-pirdü)-2-butén-l-olt 50 ml dietüénglikol-dimetü-éterben oldunk és egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 1:4 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 2,97 g 2,2-dimetü-4-(3-metü-2-piridü)- 2H-1 -benzopiránt kapunk. (E) 2,97 g 2,2-dimetü-4-(3-metü-2-piridü)-2H-1- benzopiránt 51 ml etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 10%-os palládium-szén katalizátor és 0,5 ml ecetsav jelenlétében hidrogén-atmoszférában rázatjuk. A katalizátort 24 óra múlva kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 1:4 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. 1,4 g 3,4-dihidro-2,2-dimetü- 4-(3-metü-2-piridü)-2H-l-benzopiránt és kiindulási anyagot tartalmazó vegyes frakciókat kapunk. A fenti eljárást megismételve a vegyes frakciókból 675 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(3-metü-2-piridü)-2H-l-benzopiránt kapunk, amely tercier-butümetü-éteres átkristályosítás után 100-102 *C-on olvad. (F) 712 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(3-metü-2- piridü)-2H-l-benzopiránt 10 ml nitro-metánban szobahőmérsékleten szuszpendálunk. 750 mg alumínium-kloridot, majd 500 mg acetü-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyhez egy óra múlva szobahőmérsékleten híg nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet etü-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és előbb 1:3 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel, majd 1:1 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. A kapott olajat n-hexánnal eldörzsöljük, majd a nyert szüárd anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk. 165 mg 6-acetü-3,4-dihidro-2,2- dimetü-4-(3 -metü-2-piridü)-2H-1 -benzopiránt kapunk. 5. példa 248 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(3-metü-2- piridil)-6-nitro-2H-l-benzopiránt 20 ml dildór-metánban szobahőmérsékleten oldunk, majd 222 mg m-ldór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd egymásután nátrium-hidrogén-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
