202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

HU 202513B

12

ben mint pl. diklórmetánban, kloroformban, széntetrahidrokloridban stb.), bázis (pl. tercier aminok mint pl. trietil-amin vagy piridin) jelenlétében végzett kezeléssel klórozhatunk vagy brómozhatunk. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletet nitronium-tetrafluoroboráttal, előnyösen inert szerves oldószerben (pl. acetonitrilben) nitrálhatunk. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületbe kis szénatomszámú alkanoil-halogeniddel (pl. acetilkloríddal) vagy benzoil-halogeniddel (pl. benzhoilkloriddal) katalizátor (pl. alumínium-klorid stb.) jelenlétében kezeléssel kis szénatomszámú alkanopilvagy benzoilcsoportot vihetünk be. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyűletet továbbá tercier alkanoü-halogeniddel (pl. pivaloil-kloriddal) katalizátor (pl. alumíniumklorid stb.) jelenlétében történő kezeléssel a megfelelő, R1 helyén tercier kis szénatomszámú alldlcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Az R* helyén cianocsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyűletet ismert módon alakíthatjukR1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületté, pl. oly módon, hogy a ciano-vegyületet vizes alkálifém-hidroxidoldattal (pl. vizes nátrium-hidroxid-oldattal) melegítjük. A kapott, R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyűletet önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk a megfelelő, R1 helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, karbamoil- vagy mono- vagy di(kis szénatomszámú alkil)-karbamoü-csoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületté. így pl. a karbonsavat megfelelő karbonsavhalogeniddé (pl. kloriddá) alakítjuk megfelelő halogénezőszer (pl. tionU-klorid) segítségével, majd a kapott halogenidet a megfelelő kis szénatomszámú alkanoUal, ammóniával, kis szénatomszámú alkü-aminnal (pl. metU-aminnal, etü-aminnal stb.), illetve di(kis szénatomszámú alkil)-aminnal (pl. dimetü-aminnal, dietü-aminnal stb.) hozzuk reakcióba.

EgyR1 helyén hidrogénatomot, halogénatomot, trifluor-metü-, ciano-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkil-tio- vagy kis szénatomszámú alkilszulfonücsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyűletet nemesfém-katalizátor (pl. palládium vagy platina) jelenlétében önmagában ismert módon végzett hidrogénezéssel a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot, halogénatomot, trifluor-metü-, ciano-, kis szénatomszámú alkü-, kis szénatomszámú alkü-tio- vagy kis szénatomszámú alkilszulfonü-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületté alakíthatunk. A reakciót pl. inert szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban mint pl. metanolban, etanolban stb.) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezhetjük el.

Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R1 helyén halogénatomot, nitro-, kis szénatomszámú alkanoü-, benzoü- vagy tercier kis szénatomszámú alldlcsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át a korábbiakban az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeknek a megfelelő, R1 helyén halogén10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

atomot, nitro-, kis szénatomszámú alkanoü-, benzoü- vagy tercier kis szénatomszámú alkücsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületekké történő átalakításával kapcsolatban leírt módon. Ezenkívül az R1 helyén cianocsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R1 helyén karboxücsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Utóbbi karbonsavakat a megfelelő (X) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertetett módon R1 helyén kis szénatomszámú (alkü)-karbamoü vagy di(kis szénatomszámú alldl)-karbamoü-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A R1 helyén karbamoücsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon (pl. foszfor-oxi-kloridos dehidratálással) alakíthatjuk a megfelelő, R1 helyén cianocsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületté.

A (X) és (XI) általános képletű vegyületekben R64 helyén levő N-heteroarü-csoport bizonyos helyettesítői funkcionális helyettesítési reakciókkal más helyettesítőkké alakíthatók át, azaz a helyettesítők egymásba átalakíthatok. így pl. egy benzüoxikarbonücsoporttal helyettesített N-heteroarü-csoportot debenzüezéssel (pl. paüádium-szén katalizátor és hangyasav jelenlétében történő melegítéssel) a megfelelő, karboxücsoporttal helyettesített N-heteroarü-csoporttá alakíthatunk. A kapott vegyületet diazoalkános észterezéssel a megfelelő, kis szénatomszámú alkoxikarbonü-csoporttal helyettesített N-heteroarü-csoporttá alakíthatjuk. Egy nitrocsoporttal helyettesített (X) általános képletű N-heteroarü-csoportot tartalmazó vegyület redukcióval [pl. megfelelő redukáló-rendszerekkel, mint pl. vaspor/ecetsav eleggyel] a megfelelő, aminocsoporttal helyettesített N-heteroarü-csoporttá redukálhatunk, melynek során a molekulában levő 3,4-helyzetű kettőskötés változatlan marad. Természetesen az R64 helyén nitrocsoporttal helyettesített N-heteroarü-csoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezése esetén nem csupán a nitrocsoporttal helyettesített N-heteroarücsoport alakul aminocsoporttal helyettesített N-heteroaril-csoporttá, hanem a molekulában levő 3,4- helyzetű kettőskötés is egyeskötéssé redukálódik. A molekulában más funkcionális átalakításokat is végrehajthatunk önmagukban ismert módszerekkel, így pl. aminocsoporttal helyettesített N-heteroaril-csoportot hidroxücsoporttal vagy klóratommal helyettesített N-heteroarü-csoporttá, aminocsoporttal helyettesített N-heteroarü-csoportot jódatómmal helyettesített N-heteroarü-csoporttá és utóbbi csoportot kis szénatomszámú alkü-fenücsoporttal helyettesített N-heteroarü-csoporttá alakíthatunk.

(IV) általános képletű kiindulási anyagok előáüítása esetén R64 helyén a 2-helyzetben szénatomot és a 3-helyzetben nitrogénatomot tartalmazó (X) vagy (XI) általános képletű vegyűletet oxidálunk. Az oxidációt ismert eljárásokkal végezhetjük el. így pl. a (X) vagy (XI) általános képletű vegyűletet hidrogénperoxiddal, szerves persavakkal (pl. perecetsavval, m-klórberbenzoesawal, perf tálsavval stb.) vagy perészterekkel, nátrium-metaperjodáttal, nátriumperboráttal ecetsavban stb. oxidálhatjuk. Az oxidá-7