202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JHU202513B dót előnyösen inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, mint pl. kloroformban, diklór-metánban, diklór-etánban stb.) végezhetjük el. Amennyiben oxidálószerként hidrogénperoxidot alkalmazunk, ecetsav stb. is betöltheti az oldószer szerepét. Az oxidációt előnyösen kb. 0 °C és kb. 30 'C közötti hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérséklet körül—hajthatjuk végre. Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot és R61 helyén a 2-helyzetben nitrogénatomot és e nitrogénatomhoz viszonyított o- vagy p-helyzetben klóratomot hordozó N-heteroarü-csoportot tartalmazó (IQ) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy R“es R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén a 2-helyzetben N-oxid-csoportot hordozó N-heteroarü-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet foszfor-oxi-kloriddal magasabb hőmérsékleten (pl. 80 ’C-on) kezelünk. A reakció során a fenti o-klór- és p-klór-vegyület keveréke keletkezik, amelyet kromatográfiás módszerekkel választhatunk szét az egyes komponensekre. Az R4 és R5 együttes helyén szén-szén-kötést tartalmazó (Cl) általános képletű kiindulási anyagok előállításának további módszere szerint R4 és R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén a 2-helyzetben N-oxid-csoportot hordozó N-heteroarilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkánkarbonsavanhidriddel (előnyösen ecetsavanhidriddel) reagáltatunk, magasabb hőmérsékleten (kb. 120 ”C-on). AzR4 helyén hidroxilcsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II), (ül) és (IV) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R4 és R5 együttes helyén szén-szén-kötést tartalmazó (II), (ül) vagy (IV) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon előbb a megfelelő 3,4-epoxiddá alakítjuk. így pl. az epoxidálást inert szerves oldószerben vagy oldószer-elegyben (pl. kis szénatomszámú alkanolban mint pl. metanolban; vagy acetonitrüben vagy ezek elegyében) hidrogén-peroxiddal, alkálifém-wolframát (pl. nátrium-wolframát) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (pl. 50 °C-on) végezhetjük el. A kapott 3,4-epoxidot a kívánt, R4 helyén hidroxücsoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyaggá alakítjuk önmagában ismert módon katalitikus hidrogénezéssel. A reakciót inert szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban), nemesfém-katalizátor (pl. platina vagy palládium-katalizátor, amely adott esetben megfelelő hordozóra fel van víve, pl. palládium-szén) jelenlétében végezhetjük el. A hidrogénezést szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületekhez hasonlóan R2 és R3, illetve R4 és R5 jelentésétől függően a (II), (ül) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok is optikai izomerek, racemátok, diasztereoizomerek és cisz/transz izomerek alakjában lehetnek jelen. A diasztereoizomerek racemátok szétválasztását, a racemátok rezolválását és a cisz/transz izomer-keverékek szétválasztását a korábbiakban az (I) általános képletű vegyületek kapcsán leírtak szerint végezhetjük el. Rnelyén karboxilcsoportot tartalmazó (XI) általános képletű racém vegyületeket el13 őnyösen oly módon rezolválhatjuk, hogy megfelelő királis bázissal (pl. kininnel) reagálta tjük, az optikaüag aktív sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, majd az egyes optikaüag aktív vegyületeket sóikból savval történő kezeléssel felszabadítjuk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok újak. Ezeket a vegyületeket a n. reakciósémán bemutatott módpn állíthatjuk elő. A képletekben R1, R , R3 és R6 3 jelentése a fent megadott, R8 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R9 jelentése Ids szénatomszámú alkilszulfonü- vagy arilszulfonilcsoport. A n. reakcióséma szerint valamely (XV) általános képletű vegyületet (ezek ismert vegyületek vagy ismert vegyületekkel analógak) egy (XVI) általános képletű vegyületté alakítunk a 2-helyzetben metücsoportot hordozó N-heterociklikus N-oxiddal (pl. 2-pikolin-N-oxiddal) erős bázis [előnyösen alkálifém-hidrid, mint pl. nátrium-hidrid; vagy alkálifém-di(kis szénatomszámú alkü)-amidok, mint pl. lítium-dietü-amid] jelenlétében végzett reagáltatással. A reakciót inert szerves oldószerben (pl. gyűrűs éterekben, mint pl. tetrahidrofuránban) a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben vagy — amennyiben bázisként di(kis szénatomszámú alkil)-amidokat alkalmazunk — kb. -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (XVI) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon a megfelelő (XVII) általános képletű vegyületté redukáljuk. így pl. a redukciót előnyösen komplex fém-hidridekkel (pl. alkálifém-bór-hidridekkel, mint pl. nátrium-bór-hidriddel) megfelelő inert szerves oldószerben (pl. alkoholokban mint pl. etanolban) előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon hajthatjuk végre. A (XVII) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel alakíthatjuk a (XVIII) általános képletű vegyületekké. így pl. a (XVII) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkánszulfonil-halogeniddel (pl. metánszulfonil-kloriddal stb.) vagy aromás szulfonü-halogeniddel (pl. benzolszulfonükloriddal, p-toluolszulfonü-kloriddal stb.) inert szerves oldószerben és savmegkötőszer (pl. tercier aminok, mint pl. trietil-amin, piridin stb.) jelenlétében reagáltatjuk. Az amin fölöslege oldószerként is szolgálhat. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. A következő lépésijén a (XVDŰ) általános képletű vegyületben levő -OR9 csoportot ismert módon jódatómra cseréljük le. Az eljárást pl. alkálifém-jodiddal (pl. nátrium-jodiddal) acetonban, előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. A (XIX) általános képletű vegyületekből a jódatomot eltávolítva és a terméket Claisen-kondenzációnak alávetve a kívánt (V) általános képletű kiindulási anyagot kapjuk. A jód-lehasítást és az átrendeződést egy lépésben végezhetjük el oly módon, hogy a (XIX) általános képletű vegyületet megfelelő tercier aminnal (pl. diizopropil-etil-aminnal stb.) reagáltatjuk, előnyösen visszafolyató hőtő alkalmazása melett történő forralás közben, inert szerves oldószerben (kis szénatomszámú alkanolban mint pl. metanolban, etanolban stb.). 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
