202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HJ 202513B elegyet dietil-éterrel hígítjuk, nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 150 mg 3,4-dihidro-2,2- dimetü-6-(4-nitro-benzoil)-4-(2-piridü)-2H-l-be nzopiránt kapunk. 21. példa 207 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-6-(2-jód-benzoü)-4-(2-piridil)-2H-l-benzopiránt 15 ml diklórmetánban 76 mg m-klór-perbenzoesawal 3 órán át keverünk. A reakcióelegyet egymás után nátriumhidrogén-szulfit-oldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 13 térfogat%-os metanol/etü-acetát eleggyel eluáljuk. Dietü-éteres átkristályosítás után 15 mg 2-[3,4-dihidro-2,2-dimetü-6-(2-jód-benzoü)-2H-l-benzopiran-4-U]-pi ridin-N-oxidot kapunk, op.: 114-120 ’C. A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dihidro-2.2- dimetü-6-(2-jód-benzoü)-4-(2-piridü)-2H-lbenzopiránt a következőképpen állítjuk elő: 250 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)- 2H-l-benzopiránt 10 ml nitro-metánban oldunk és jégfürdőn nitrogén-atmoszférában lehűtjük. Ezután 280 mg friss porított alumínium-kloridot adunk hozzá, majd 5 perc múlva 700 mg 2-jód-benzoü-kloridot adagolunk be. A reakcióelegyet 0 “C- on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, dietü-éterrel hígítjuk és nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. 230 mg 3,4- dihidro-2,2-dimetil-6-(2-jód-benzoil)-4-(2-piridU )-2H-l -benzopiránt kapunk. 22. példa A 21. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3,4-dihidro-2,2-dimetü-6-(3- jód-benzoil)-4-(2-piridü)-2H-1 -benzopiránból 2- [3,4-dihidro-2,2-dimetü-6-(3 -jód-benzoü)-2H-1 - benzopirán-4-ü]-piridin-N-oxidot állítunk elő, op.: 128-130 °C (ciklohexán és etü-acetát elegyéből). A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dihidro-2.2- dimetU-6-(3-jód-benzoü)-4-(2-piridü)-2H-lbenzopiránt a 21. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy 2-jód-benzoü-klorid helyett 3- jód-benzoü-kloridot alkalmazunk. 23. példa A 21. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3,4-dihidro-2,2-dimetü-6-(4- jód-benzoil)-4-(2-piridil)-2H-1 -benzopiránból 2- [3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(4-jód-benzoil)-2H-lbcnzopiran-4-ü]-piridin-N-oxidot állítunk elő, op.: 171-173 °C (etü-acetátból). A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dihidro-2.2- dimetil-6-(4-jód-benzoil)-4-(2-piridil)-2H-1 - benzopiránt a 21. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy a 2-jód-benzoü-klorid helyett 4-jód-benzoü-kloridot alkalmazunk. 29 24. példa A 6. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-etü-2-metü-4-(2-piridü)-2H-lbenzopirán-6-karbonitrilből 2-(6-ciano-2-etü-2- metü-2H-l -benzopirán-4-ü)-piridin-N-oxidot állítunk elő, op.: 129-131 °C (etü-acetát és petroléter elegyéből). A kiindulási anyagként felhasznált 2-etü-2-metü-4-(2-piridü)-2H-l -benzopirán-6-karbonitrilt a következőképpen állítjuk elő: (A) 17,47 g 2-klór-2-metü-pent-l-int 11,9 g 4- ciano-fenol, 6,0 g nátrium-hidroxid, 15 ml 40%-os metanolosbenzü-trimetü-ammónium-hidroxid-oldat, 85 ml víz és 85 ml diklór-metán elegyéhez adunk. A reakcióelegyet 4 napon át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. 10,1 g 4-(l-etü-l-metil-2-propinüoxi)-benzonitrüt kapunk. (B) A 4-(l-etü-l-metü-2-propinüoxi)-benzonitrüt a 6(A) példában ismertetett eljárással analóg módon alakítjuk 2-etü-2-metü-4-(2-piridü)-2H- benzopirán-6-karbonitrülé. 25. példa A 4. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 6-acetü-2-metü-4-(2-piridü)-2H-lbenzopiránból 2-(6 acetü-2-metü -2H-1 -benzopirán-4-ü)-piridin-N-oxidot áüítunk elő, op.: 170- 172°C(toluolból). A kiindulási anyagként felhasznált 6-acetü-2- metü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopiránt az 1. példa (A)-(D) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon l-bróm-2-metü-prop-l-én és 2-(metoxi-fenü)-2-piridil-keton reakciójával állítjuk elő. 26. példa 152 mg 4-(6-klór-2-piridü)-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-1 -benzopirán^ó-karbonitrü és 136 mg mklór-perbenzoesav 15 ml kloroformmal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása meüett forraljuk. A10. és 20. óra után 80 mg ületve 50 mg mklór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 óra elteltével szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd egymásután nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és etüacetállal eluáljuk. A kapott anyagot előbb n-hexánnal eldörzsöljük, majd acetonitrüből átkristályosítjuk. 33 mg 6-klór-2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-1 -benzopiran-4-U)-piridin-N-oxidot kapunk, op.: 195-196 "C. A kiindulási anyagként felhasznált 4-(6-klór-2- piridü)-3,4-düiidro-2,2-dimetU-2H-l-benzopirán -6-karbonitrilt a következőképpen állítjuk elő: 1 g 2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-lbenzopiran-4-ü)-pü-idm-N-oxidot 15 ml foszforoxi-kloridban oldunk, az oldatot 2 órán át 80 'C-on melegítjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékletre hűtjük. A foszfor-oxi-kloridot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot nátrium-hidrogén-karbonátoldatban és etü-acetátban felvesszük. A vizes fázist 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
