202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Hü 202513B etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatograf áljuk és 1:4 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. 271 mg 4-(6-klór-2-piridil)-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-l-benzopirán-6-karb onitrilt kapunk. Etil-acetát és petroléter 1:2 arányú elegyével történő eluálás után 170 mg 4-(6-klór-2- piridil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán -6-karbonitrilt kapunk. 27. példa 79 mg 4-(4-klór-2-piridü)-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt 10 ml diklór-metánban oldunk és 70 mg m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd egymásután nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1 térfogat%-os metanol/etü-acetát eleggyel eluáljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot etü-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 20 mg 4-klór-2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetü- 2H-l-benzopiran-4-ü)-piridin-N-oxidot kapunk, op.: 173-174 °C. 28. példa 250 mg 4-klór-2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-l-benzopiran-4-ü)-piridin-N-oxidot 6 ml metanolban oldunk és 0,5 g fémnátriumból 50 ml metanolban készített nátrium-metilát-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 2 raljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Az oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetátban és vízben felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20 térfogat%-os metanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A szilárd anyag etü-acetátos átkristályosítása után 65 mg 2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-lbenzopirán-4-il)-4-metoxi-piridin-N-oxidot kapunk, op.: 196-198 ‘C. 29. példa 406 mg m-klór-perbenzoesavat 554 mg 4-(6- amino-2-piridil)-3,3-dimetü-2H-l-benzopirán-6- karbonitrü és 10 ml diklór-metán oldatához adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 1:4 arányú metanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott szilárd anyagot diklór-metánnal eldörzsöljük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 130 mg 6-amino-2- (6-ciano-2,2-dimetü-2H-l-benzopiran-4-ü)-pirid in-N-oxidot kapunk, op.: 241-242 'C. A kiindulási anyagként felhasznált 4-(6-amino- 2-piridü)-2,2-dimetü-2H-l-benzopirán-6-karbon itrilt a 6(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 4-(l, 1 -dimetü-2-propinüoxi)-benzonitrüből és 2-amino-6-jód-piridinből állítjuk elő. 31 30. példa A 7. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-(6-amino-2-piridü)-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilből 6- amino-2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-lbenzopirán-4-ü)-piridin-N-oxidot állítunk elő, op.: 210-212"C (izopropanolból). A kiindulási anyagként felhasznált 4-(6-amino- 2-piridü)-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-l-benzopir án-6-karbonitrilt a 7. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-(6-amino-2- piridü)-2,2-dimetü-2H-l-benzopirán-6-karbonitr üből állítjuk elő. 31. példa 350 mg 2-[l-(5-ciano-2-hidroxi-fenü)-3-metü- 2-butenü]-6-metil-piridin-N-oxid 15 ml diklór-metánnal képezett oldatát 100 pl tömény kénsavval egy órán át keverjük. További 100 pl tömény kénsavat adunk hozzá és a keverést 30 percen át folytatjuk. Az elegyet vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:9 arányú metanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott olajat dietil-éterből kristályosítjuk. 0,26 g 2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-6-metil-piridin-N-o xidot kapunk, op.: 165-167 *C. A kiindulási anyagként felhasznált 2-[l-(5-ciano-2-hidroxi-fenil]-3-metil-2-butenü-6-metil-pir idin-N-oxidot a következőképpen állítjuk elő: (A) 3,69 g 2,6-lutidin-N-oxid és 15 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -78 *C-on nitrogén-atmoszférában keverés közben lítium-diizopropüamid (ezt 3,03 g diizopropü-aminból és 18,75 ml 1,6 mólos n-hexános n-butü-lítium-oldatból készítjük el) 75 ml tetrahidrofuráimal képezett oldatához adjuk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 6,99 g 2-metü-2-(4-ciano-fenoxi)-propionsav-etü-észter 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, utána egy órán át keverjük, majd etil-acetátban és vízben felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:4 arányú metanol/etü-acetát eleggyel eluáljuk. Izopropanolos átkristályosítás után 7,9 g 2-[3- (4-ciano-fenoxi)-3-metü-2-oxo-butü]-6-metü-pir idin-N-oxidot kapunk, op.: 127-129 "C, (B) 7,3 g 2-[3-(4-ciano-fenoxi)-3-metiI-2-oxobutü]-6-metil-piridin-N-oxidot 160 ml etanolban 0,96 g nátrium-bór-hidriddel kezelünk, majd a reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vízben és diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. 7,1 g 2-[3-(4-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-3-metü-butü]-6-metü-piri din, 3 ml trietü-amin és 25 ml diklór-metán oldatához adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez egy óra múlva további 573 mg metán-szulfonü-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet addig keverjük, míg a rekació vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint teljessé válik. Az elegyet híg sósavval és 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,8 g 2-32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
