202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202513B tografáljuk és 85:15 arányú dietil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. Sárga szirup alakjában 10,1 g 2- [3-metü-3-[4-(metü-tio)-fenoxi]-2-oxo-butü]-pi-r idin-N-oxidot kapunk. Analízis C17H19NO3S képletre: számított: C: 64,3, H: 6,0, N: 4,4%, talált: C: 64,1, H: 6,0, N: 4,3%. (B) 0,76 g nátrium-bór-hidridet keverés közben 6,34 g 2-[3-metü-3-[4-(metU-tio)-fenoxi]-2-oxobutil]-piridin-N-oxid 50 ml etanollal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 20 "C-on egy órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk és a szerves extraktumot bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 5,65 g 2-[2-hidroxi-3-metil-3-(4-metü-tio-fenoxi)-butil]-piridin-N-ox időt kapunk, op.: 98-100 "C (dietü-éterből). (C) 1,25 g metánszulfonil-kloridot 20 "C-on keverés közben 2-[2-hidroxi-3-metü-3-(4-metü-tiofenoxi)-butü]-piridin-N-oxid 10 ml piridinnel képezett oldatához csepegtetünk és a reakcióelegyet 20 'C-on 16 órán át keverjük. Ezután további 1,25 g metánszulfonil-kloridot adunk hozzá és a keverést 3 órán át folytatjuk. Az elegyet 2 mólos sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etü-acetátból kristályosítjuk. Fehér, 126-128 'C-on olvadó szüárd anyag alakjában 0,95 g 2-[2-metánszulfonüoxi-3- metil-3-(4-metü-tio-fenoxi)-butil]-piridin-N-oxid -metánszulf onsavas sót kapunk. (D) 3,35 g 2-[2-metánszulfonüoxi-3-metü-3-(4- metil-tio-fenoxi)-butil]-piridin-N-oxid-metánszul fonsavas só és 2,25 g nátrium-jodid 50 ml acetonnal képezett oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot víz és diklőr-metán között megosztjuk és a szerves fázist bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonban felveszszük és 2 órán át 2,25 g nátrium-jodid jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk és a maradékot diklór-metán/etil-acetát elegyből kristályosítjuk. Sárga, 191-193 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 1,8 g 2-[2-jód-3-metü-3-(4-metil-tio-fenoxi)-butü]-piridin-N-oxidot kapunk. (E) 0,86 g 2-[2-jód-3-metü-3-(4-metü-tio-fenoxi)-butü]-piridin-N-oxid és 2 ml diizopropü-etüamin 10 nil etanollal képezett oldatát 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 2 mólos sósav és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot etü-acetát/n-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 0,47 g 2-[l-(2-hidroxi-5-metU-tio-fenU)-3-metU-2-butenü]-piridin-N-oxidot kapunk. 9. példa 0,45 g 2-(3,4-dihidro-2,2-dimetü-6-metü-tio- 2H-l-benzopiran-4-il)-piridin-N-oxid és 0,645 g m-klór-perbenzoesav 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát 16óránát20 "C-on keverjük. A reakcióelegyet 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, a kapott ol23 datot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot etü-acetátból kristályosítjuk. Fehér, 213-214 'C-on olvadó szüárd anyag alakjában 0,446 g 2-(3,4-dihidro-2,2-dimetü-6-metilszulfonü-2H-l -benzopiran-4-U)-piridin-N-oxidot kapunk. 10. példa 1,61 g 2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopiránt 10 ml diklór-metánban oldunk szobahőmérsékleten és 2,0 g m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy óra múlva nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélenkromatografáljuk és 40:4:1 arányú etüacetát/etanol/hangyasav eleggyel mossuk. Az olaj alakjában kapott termék dietü-éteres eldörzsöléskor megszüárdul. Toluolos átkristályosítás után 0,034 g 2-(2,2-dimetü-2H-l-benzopiran-4-U)-piridin-N-oxidot kapunk, op.: 148-150 'C. 11. példa 330 mg 6-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetU-4-(2- piridü)-2H-l-benzopiránt 10 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten oldunk és 280 mg m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd nátriumhidrogén-szulfit-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljukés4 térfogat%os metanol/etü-acetát eleggyel eluáljuk. Hab alakjában 250 mg 2-(6-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetü- 2H-1 -benzopiran-4-ü)-piridin-N-oxidot kapunk. NMR (300 MHz, CDCI3): 8,35-8,30 (1H, m), 7,26-7,15 (3H, m), 7,13-7,05 (1H, m), 6,95 (1H, széles s), 6,75 (1H, d, 9Hz), 5,28 (1H, széles s), 2,42 (1H, dd, 13Hz), 1,7 (1H, széles s), 1,42 (3H, s), 1,37 (3H, s). MS (El): 335 (M+ [Br81]). 333 (H+ [Br79]), 318 (M+, [Br?1]-OH), 316 (M+[Br79]-OH). A kiindulási anyagként felhasznált 6-bróm-3,4- dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridü)-2H-l-benzopiránt a következőképpen áüítjuk elő: 0,5 g 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridU)-2H- 1-benzopiránt 10 ml széntetrakloridban oldunk szobahőmérsékleten, majd 0,25 ml piridint és 0,12 ml brómot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át, 35 'C-on, végül 65 'C-on egy órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a vizes mosófolyadékot diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografál juk és 2 térfogat%os metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk. Tercierbutü-metü-éteres átkristályosítás után 230 mg 6- bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-lbenzopiránt kapunk, op.: 134-136 'C. 12. példa 402 mg 2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopirán-6-karbonsav-metü-észtert 15 ml diklór-metánban oldunk szobahőmérsékleten, majd 330 mg m-24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
