202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
.HU 202513 B 25 26 klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd nátrium-hidrogén-szulfit oldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilika- 5 gélen kromatografáljuk és 10 térfogat%-os metanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Tercier-butü-metil-éteres átkristályosítás után 65 mg 2-(6-metoxikarbonil-2,2-dimetü-2H-l-benzopiran-4-ü)-pirid in-N-oxidot kapunk. Op.: 155-157 °C. 10 A kiindulási anyagként felhasznált 2,2-dimetü- 4 -(2-piridü)-2H-1 -benzopirán-6-karbonsav-metil -észtert a következőképpen állítjuk elő: (A) 2,2 g 2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopirán-ő-karbonitrilt 40 ml 0,5 mólos nátrium-hid- 15 roxid-oldatban szuszpendálunk és 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist citromsavval pH 6 értékre savanyítjuk, a kikristályosodó szi- 20 lárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 1,27 g 2,2-dimetü-4-(2-piridil)-2H-1 -benzopirán-6-karbonsavat kapunk (B) 0,65 g 2,2-dimetü-4-(l-piridü)-2H-l-benzopirán-6-karbonsavat 10 ml tionil-kloridban oldunk 25 és az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, 5 ml metanolt adunk hozzá és az elegyet újra bepároljuk. A maradékot dietü-éter és vizes nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 30 nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Ciklohexános átkristályosítás után 345 mg 2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-1 -benzopirán-6-karbonsav-metil 35-észtert kapunk, op. 94-95 "C. 13. példa 313 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)- 2H-l-benzopirán-6-karbonsav-metü-észtert szó- 40 bahőmérséldeten 10 ml diklór-metánban oldunk és 283 mg m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd nátrium-hidrogén-szulfit oldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szer- 45 vés fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és előbb 2 térfogat%-os metanol/etil-acetát elegygyel, majd 5 térfogat%-osmetanol/etü-acetát elegygyel eluáljuk. Dietü-éteres eldörzsöléskor megszi- 50 lárduló olaj alakjában 250 mg 2-(3,4-dihidro-6-metoxikarbonil-2,2-dimetil-2H-1 -benzopi- ran-4-il)piridin-N-oxidot kapunk. A termék toluolos átkristályosítás után 128-130 ’C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dihidro- 55 2,2-dimetü-4-(2-piridil)-2H-1 -benzopirán-6-karbonsav-metü-észtert a következőképpen állítjuk elő: (A) 2,44 g 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)- 2H-l-benzopirán-6-karbonitrüt 100 ml 0,37 mólos 60 nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk és egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A képződő oldatot etil-acetáttal extraháljuk és a vizes fázist citromsavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel és dietü-éter- 65 rel mossuk. 1,6 g 3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2-piridü)-2H-l-benzopirán-6-karbonsavat kapunk, op.: 207-208 “C. (B) 0,8 g 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)- 2H-l-benzopirán-6-karbonsavat szobahőmérsékleten 10 ml tionü-kloridban keverünk. A reakció lejátszódását szüikagélen végzett vékonyrétegkromatografálással és 40:4:1 arányú etü-acetát/etanol/hangyasav eleggyel történő eluálással követjük nyomon. A reakció befejeződése után az elegyet bepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk, az elegyet bepároljuk, metanolt adunk hozzá és az elegyet újra bepároljuk. A maradékot dietü-éter és nátriumhidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etü-acetát/peroléter eleggyel eluáljuk 430 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopirán-6-karbonsav-metü-észtert kapunk Op.: 113-115 °C (ciklohexános átkristályosítás után). 14. példa 564 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)- 2H-l-benzopirán-6-karboxamidot szobahőmérsékleten 20 ml diklór-metánban oldunk majd 540 mg m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A nyert szüárd anyag izopropanolos átkristályosítása után 164 mg 2-(6-karbamoü-3,4-dihidro-2,2-dimetü- 2H-l-benzopirán-4-ü)-piridin-N-oxidot kapunk op.: 248-250'C. A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dihidro-2.2- dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopirán-6-karboxamidot a következőképpen áüítjuk elő: 803 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridU)- 2H-l-benzopirán-6-karbonsavat 10 ml tionü-kloridban oldunk és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot toluolban old juk és az oldatot újra bepároljuk A maradékot fölös mennyiségű 35 t/t%-os 0,88 g/cm3 sűrűségű vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük és az elegyet etü-acetát és nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk nátriumszulfát felett szárítjuk és pároljuk A maradék etanolos átkristályosítása után 400 mg 3,4-dihidro-2.2- dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopi-rán-6-karboxamidot kapunk, op.: 225-227 'C. 15. példa All. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 6-klór-3,4-dihidro-2,2-dimetü- 4-(2-piridü)-2H-l -benzopiránból 2-(6-klór-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-l-benzopirán-4-ü)-piridin -N-oxidot állítunk elő, hab alakjában. NMR (300 MHz, CDCb): ó 8,36-8,30 (1H, m). 7,26-7,18 (2H, m), 7,14-7,05 (2H, m), 6,84-6,75 (2H, m), 5,29 (1H, széles s), 2,42 (1H, dd, 12,5Hz, 6Hz), 1,76 (1H, széless), 1,44 (3H, sh 1,39 (3H, s). MS (El): 289 (M+ [Cl35]), 272 (M+[Cl35]-OH). A kiindulási anyagként felhasznált 6-klór-3,4-14
