202513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JHU202513B A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. 133 mg 2-(3,4-dihidro-2,2-dimetü-6-nitro- 2H-l-benzopiran-4-ü)-3-metil-piridin-N-oxidot kapunk, op.: 218-220 “C. A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dihidro-2.2- dimetü-4-(3-metü-2-piridü)-6-nitro-2H-l-b enzopiránt a következőképpen állítjuk elő: 685 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(3-metü-2- piridü)-2H-l-benzopiránt szobahőmérsékleten 20 ml acetonitrilben oldunk és 360 mg nitrónium-tetrafluoroborátot adunk hozzá. Az oldószert 30 perc múlva eltávolítjuk és vizet adunk hozzá. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 1:4 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Szilárd anyag alakjában 374 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(3-metü-2-piridil)-6-nitro-2H-l-benzopiránt kapunk, op.: 164-165 °C (tercier-butü-metü-éteres átkristályosítás után). 6. példa 406 mg m-klór-perbenzoesavat 524 mg 2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopirán-6-karbonitrü és 15 ml dildónnetán oldatához adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:4 arányú metanol/etü-acetát eleggyel eluáljuk. 240 mg 2-(6-ciano-2.2- dimetü-2H-1 -benzopiran-4-il)-piridin-N-oxi dot kapunk, op.: 187-189 ‘C (etü-acetátos átkristályosítás után). A kiindulási anyagként felhasznált 2,2-dimetil- 4-(2-piridü)-2H-1 -benzopirán-6-karbonitrilt az alábbi (A) vagy (B) módszer szerint állítjuk elő: (A) 53 mg réz(I)jodidot, 293 mg trifenil-foszfint és 99 mg palládium(II)kloridot 320 ml dietü-aminban oldunk. 10,4 g 4-(l,l-dimetU-2-propinüoxi)benzonitrilt és 11,5 g 2-jód-piridint adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 3 napon át keverjük. Ezután vizet és etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és előbb 1:3 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel, majd 1:2 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 12,98g4-[l,l-dimetü-3-(2-piridü)- 2-piridinüoxi]-benzonitrüt kapunk. 12,98 g 4-[l,l-dimetü-3-(2-piridü)-2-propinüoxi]-benzonitrilt 50 ml 1,2-dildór-benzolban oldunk és az oldatot 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűlés után bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk és előbb 1:2 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel, majd 1:1 arányú etü-acetát/petroléter eleggyel, végül etü-acetáttal extraháljuk. 6,5 g 2,2-dimetü-4-(2-piridü)- 2H-l-benzopirán-5-karbonitrüt kapunk, op.: 106- 108 *C (ciklohexános átkristályosítás után). (B) 280 mg 2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetü- 2H-l-benzopiran-4-ü)-piridin-N-oxidot 120 *C-on 3 ml ecetsavanhidridben 24 órán át hevítünk. A reakcióelegyet lehűlés után bepároljuk, majd a mara21 dékot etü-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot cildohexánból átkristályosítjuk. 181 mg 2,2- dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopirán-6-kar-boni trilt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 7. példa 406 mg m-klór-perbenzoesavat 528 mg 3,4-dihidro-2,2-dimetU-4-(2-piridü)-2H-l-benzopirán-6-karbonitrü és 15 ml diklór-metán oldatához adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot tercier butü-metü-éterből kristályosítjuk, majd toluolból átkristályosítjuk. 360 mg 2-(6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetü-2H-l-benzopiran-4-ü)-piridin -N-oxidot kapunk, op.: 158-160 'C. A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopirán-6-kar bonitrüt a következőképpen áüítjuk elő: 2,96 g 2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-l-benzopirán-6-karbonitrüt 100 ml etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 100 mg 10%-os paüádium-szén katalizátort adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten és nitrogén-atmoszférában 2 órán át rázatjuk. A katalizátort szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. 2,44 g 3,4-dihidro-2,2-dimetü-4-(2-piridü)-2H-1 -benzopirán-6-karbonitrüt kapunk, op.: 114-115 *C. 8. példa 0,47 g 2-[l-(2-hidroxi-5-metütio-fenü)-3-metü- 2-butenü]-piridin-N-oxidot 10 ml diklór-metánban felvesszük és 5 csepp kénsav hozzáadása után egy órán át 20 °C-on keverjük. Az elegyet 20 ml diklórmetánnal hígítjuk és vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú dietü-éter/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 0,44 g 2-(3,4-dihidro-2,2-dimetü-6- metütio-2H-1 -benzopiran-4-ü)-piridin-N-oxidot kapunk. Analízis C17H19NO2S képletre: számított: C: 67,7, H: 6,35, N: 4,65%, talált: C: 67,8, H: 6,4, N: 5,6%. A kiindulási anyagként felhasznált 2-[l-(2-hidroxi-5-metütio-fenü)-3-metü-2-butenü]-piridin- N-oxidot a következőképpen áüítjuk elő: (A) 6,54 g 2-pikolin-N-oxidot keverés közben 1,8 g 80 tömeg%-os vízmentes tetrahidrofurános nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz (50 ml) csepegtetünk keverés közben. Az elegyet 20 'C-on fél órán át keverjük, majd fél órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 15,2 g 2-metü-2-(4-metütio-fenoxi)-propionsav-etü-észtert adunk hozzá és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása meüett további 18 órán át forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vízben felvesszük. A pH-t 2 mólos sósavval 5-re áüítjuk be és az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szüikagélen kroma-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
