202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202£ í 2 B 17 18 Teszt-vegyület Tengeri malac hörgösszej húzódás gátlás IC50 (%) (S)-(+)-6-acetü-7-[5-(4-acetü-3-hidroxi-2- -propü-fenoxi)-pentüoxi]-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav / í--------------------------------------------------------------0,0018 T c) Leukotrién antagonistákkal végzett orális teszt 400-600 g testsúlyú hím tengeri malacokat (Hartley törzs, Charles River) uretánnal (2 g/kg) intraperitoneálisan érzéstelenítünk és a hatóanyag intravénás adagolása céljából a véna jugulárisba polietüén kanült illetsztünk. A trachealis nyomást (cm víz) Statham-féle nyomásátalakító segítségével feljegyezzük. Az állatok sebészeti előkészítése után a spontán légzést stabüizálódni hagyjuk. Minthogy előzetes mérések alapján a propanolol (0,1 mg/kg, i.v.) potencírozza a szintetikus leukotrién által előidézett hörgösszehúzódást, a leukotriénnel történő reakció ki váltása,előtt 5 perccel.propranololt adunk be. A spontán légzést 2 perc múlva szukcinü-kolinklorid hozzáadásával [1,2 mg/kg, i.v.] leállítjuk és az állatokat Harvard-féle (Model 680) kis állatlélegeztetőkészülék segítségével lélegeztetjük (percenként 40 légzés, 4,0 ml lökés térfogat). Az állatokon a reakciót leukotrién C4, leukotrién D4 vagy leukotrién E4 maximális összehúzódást előidéző dózisával váltjuk ki (25 pg/kg, i.v., 5 perc után). A kontrollt vagy a teszt-vegyiilétet (a hatóanyag szolubilizálódásának elősegítése céljából szükség esetén lúgos pH-ra állítjuk be (10 mg/kg, p.o. dózisban) a leukotrién reakció kiváltása előtt 2 órával adjuk be. A teszt-vegyület IC50 értékének meghatározása céljából a dózist 10 mg/kg p.o. értéktől 100,50,30,20,5, 3 és 1 mg/kg p.o. értékig változtatjuk. A hatás orális időtartamának meghatározása céljából a teszt-vegyület beadása és a leukotriénes reakció kiváltása között eltelt időt változtatjuk. A c) teszt során a racém 6-acetü-7-[5-(4-acetU- 3-hidroxi-2-propU-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-<lihidro -2H-l-benzopirán-2-pentánsav a leukotrién D4 által kiváltott hörgösszehúzódást 10 mg/kg p.o. dózisban 46 ± 14%-ban gátolja. Az (I) általános képletű vegyületeket és az R9 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóit a gyógyászatban önmagukban ismert módszerekkel alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületen vagy sóján kívül adott esetben más gyógyászatüag hatásos anyagokat (pl. antihisztaminokat, metilxantinokat, beta-agonistákat vagy asztmaellenes szteroidokat, pl. prednizont vagy prednizolont) is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket orálisan, parenterálisan vagy rektálisan vagy belégzés útján (pl. aeroszol, mikronizált por vagy porlasztóit oldat formájában) alkalmazhatjuk. Az orális adagolásra szolgáló készítmények tabletták vagy kapszulák lehetnek és a hatóanyagon kívül talkumot, keményítőt, tejcukrot vagy más inert hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Az orálisan adagolható készítmények továbbá vizes oldatok, szuszpenzi-10 ók, elixírekvagy vizes-alkoholos oldatoklehetnek és pl. cukrot vagy más édesítőszereket, illatanyagokat, színezékeket, sűrítőanyagokat és más szokásos gyógyászati excipienseket tartalmazhatnak. Parenterális célokra különböző oldatokat vagy (pl. vizes vagy 15 dióolajos oldatokat vagy szuszpenziókat) alkalmazhatunk, amelyek az e célra használatos készítményekben szokásos excipienseket és hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Az aeroszolokat olymódon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő gyógyá- 20 szatilag alkalmas oldószerben (pl. etanolban vagy egymással elegyedő oldószerek elegyében) oldjuk, majd gyógyászatüag alkalmas hajtószert adunk hozzá. Az aeroszol készítményeket a nyomás alatt történő kibocsátást biztosító aeroszol szeleppel el- 25 látott nyomásálló tartályokba csomagoljuk. Előnyösen alkalmazhatunk beosztással ellátott adagoló szelepet, melynek segítségével előre meghatározott hatóanyagmennyiséget tartalmazó aeroszol lövelhetőki. 30 Az (1) általános képletű hatóanyagokat célszerűen belégzés útján (pl. aeroszol segítségével) juttathatjuk asztmaellenes szerként a szervezetbe. Az (I) általános képletű vegyületek és az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képle- 35 tű vegyületek sóinak dózisa és adagolásának gyakorisága az adott hatóanyag aktivitásától, az alkalmazás módjától, a kezelendő melegvérű állat állapotától, korától stb. függ. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik napi dózisa általában kb. 25 mg és kb. 40 1000 mg közötti érték — előnyösen kb. 25-250 mg — amely egyetlen dózisban vagy a nap folyamán több részletben adható be. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és általában racemát 45 alakjában képződnek. A racemátokat ismert eljárásokkal rezolválhatjuk és választhatjuk szét az optikaüag aktív izomerekre. Egyes racém keverékek eutektikum alakjában csaphatok le és ezután szétválaszthatok. Előnyös azonban a kémiai rezolválás, a 50 fenti módszerrel az R9 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület racém keverékéből optikailag aktív rezolválószerrel (pl. valamely optikailag aktív bázissal, mint pl. d-(+)-a-metil-benzil-aminnal, a karboxilcsoporttal való reak- 55 ció révén diasztereomereket képezünk. Az ily módon képezett diasztereomereket szelektív kristályosítással szétválasztjuk, majd a megfelelő optikai izomerré alakítjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém formáinak és optikai- 60 lag aktív izomerjeinek (enantiomerjeinek) előállítására egyaránt kiterjed. A rezolválást alternatív módon a következőképpen is elvégezhetjük: a (IV) általános képletű észternek megfelelő savat optikaüag aktív amin rezolváló- 65 szerrel [pl. (R)- vagy (S)-a-naftU-etü-aminnal, ki-10
